范曉琳 楊小華 周曉 李小飛 蘇如婷 陳志剛 劉華

南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院1內(nèi)分泌科，2風(fēng)濕免疫科，3骨科（江蘇海安226600）；4江蘇省海安市中醫(yī)院骨科（江蘇海安226600）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是指體內(nèi)嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸（UA）排泄障礙，機(jī)體血UA 升高導(dǎo)致單鈉尿酸鹽（MSU）結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其周圍組織中，從而引起受累關(guān)節(jié)疼痛的一種炎癥反應(yīng)性疾病［1］。近年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活節(jié)奏的加快等因素，GA 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是GA 最常見的首發(fā)類型，受累的關(guān)節(jié)可能出現(xiàn)紅腫熱痛及功能受限，若不能及時(shí)有效控制，病程不斷進(jìn)展，晚期可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、腎功能衰竭等后果［2］。目前對(duì)于AGA 主要以對(duì)癥治療為主即改善臨床癥狀與抑制炎癥反應(yīng)。依托考昔是一種環(huán)氧化酶（COX）?2 抑制劑，其能抑制AGA 的炎癥反應(yīng)而改善AGA 患者的臨床癥狀，是臨床治療AGA 的常用藥物［3］。黃連素，即鹽酸小檗堿（berberine，BBR），多年來常用于治療由細(xì)菌引起的胃腸道感染。近年來，隨著對(duì)黃連素研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其還具有抗炎、降血糖、降血脂、降UA、抗氧化、抗高血壓、抗腫瘤等作用［4］，但將其用于治療AGA 鮮有報(bào)道。本研究采用黃連素輔助治療AGA，觀察其臨床療效及對(duì)患者炎性因子水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年11月于南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院內(nèi)分泌科、風(fēng)濕免疫科及骨科門診就診的AGA 患者64 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組。觀察組32例，男24例，女8例；年齡20～61歲，平均（46.17±8.45）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為20.94～27.31 kg/m2，平均（22.94 ± 2.19）kg/m2；受累關(guān)節(jié)數(shù)1 ～ 2 個(gè)，平均（1.29 ± 0.23）個(gè)；發(fā)病位于跖趾關(guān)節(jié)23 例、踝關(guān)節(jié)5 例、膝關(guān)節(jié)4 例。對(duì)照組32 例，男25 例，女7 例；年齡22 ～ 60 歲，平均（46.63 ± 8.49）歲；BMI為21.02～27.34 kg/m2，平均（23.01±2.21）kg/m2；受累關(guān)節(jié)數(shù)1 ～ 2 個(gè)，平均（1.31 ± 0.24）個(gè)；發(fā)病位于跖趾關(guān)節(jié)24例、踝關(guān)節(jié)4例、膝關(guān)節(jié)4例。兩組患者在性別、年齡、BMI、受累關(guān)節(jié)數(shù)及發(fā)病部位等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

組別對(duì)照組觀察組F/χ2值P 值性別（男/女）25/7 24/8 0.214 0.887年齡（歲）46.63±8.49 46.17±8.45 0.283 0.814 BMI（kg/m2）23.01±2.21 22.94±2.19 0.271 0.793受累關(guān)節(jié)數(shù)（個(gè)）1.31±0.24 1.29±0.23 0.249 0.676發(fā)病部位（跖趾/踝/膝）24/4/4 23/5/4 0.169 0.794

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合AGA診斷（依據(jù)2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)［5］）且≥8 分者；（2）行為與認(rèn)知能力正常者；（3）發(fā)作病程≤36 h 者；（4）參加本研究前2 個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素、非甾體消炎藥及降尿酸藥物者；（5）本研究獲得南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）嚴(yán)重消化道潰瘍與肝腎功能障礙者；（2）合并嚴(yán)重的高血壓病、糖尿病、腦梗塞者；（3）繼發(fā)性痛風(fēng)或合并有其他類型關(guān)節(jié)炎者；（4）哺乳期或妊娠者；（5）依從性較差、未嚴(yán)格按照制定的要求治療者；（6）合并有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；（7）參加本研究前6 個(gè)月或者本研究期間參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；（8）對(duì)本研究所使用的藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法（1）對(duì)照組：口服依托考昔片（美國默沙東公司，國藥準(zhǔn)字HJ20170021，60 mg/粒），60 mg/次，1 次/d。（2）觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用黃連素片（南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H32023081，0.1 g/片），0.4 g/次，3 次/d，分早、中、晚口服。

兩組患者治療期間均禁止抽煙飲酒；低嘌呤飲食，避免食用動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮等；多飲白開水，每日飲水量達(dá)2 000 mL 以上；多臥床休息，患肢抬高；口服碳酸氫鈉片（天津力生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H120160330，0.5 g/片），0.5 g/次，3 次/d，分早、中、晚服用。兩組療程均為7 d。

1.3.2 觀察指標(biāo)（1）關(guān)節(jié)炎積分：參照文獻(xiàn)［6］對(duì)關(guān)節(jié)皮溫、膚色、疼痛、腫脹、壓痛、功能及受累關(guān)節(jié)數(shù)進(jìn)行量化評(píng)分，按照以上癥狀的輕重情況分為無、輕度、中度及重度，分別計(jì)0、1、2、3分，最高積分則為21分。（2）C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血尿酸（UA）檢測分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定兩組患者血清CRP、UA；（3）采用魏氏法測定血沉（ESR）。（4）炎性因子水平：分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)采用ELISA 測定兩組患者血清白細(xì)胞介素?1β（IL?1β）、環(huán)氧合酶?2（COX?2）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NALP3）及轉(zhuǎn)化生長因子?β（TGF?β）的水平。（5）臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》在療程結(jié)束后對(duì)兩組患者進(jìn)行臨床療效判定［7］。無效：臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與治療前比較沒有改善；有效：主要癥狀基本消失、關(guān)節(jié)功能有所好轉(zhuǎn)、主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；顯效：所有主要癥狀消失、關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常、主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)基本接近正常范圍；治愈：所有臨床癥狀消失、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常、主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均在正常值?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（6）不良反應(yīng)：記錄兩組患者藥物不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、胃腸道不適、皮疹、頭痛及肝腎功能損害等。（7）復(fù)發(fā)率：兩組患者均隨訪2 個(gè)月，比較兩組患者隨訪期間的復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法全部數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平取雙側(cè)0.05，P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者關(guān)節(jié)炎積分比較兩組治療前關(guān)節(jié)炎積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療后，兩組關(guān)節(jié)炎積分較治療前均明顯降低（P<0.05），但觀察組治療后關(guān)節(jié)炎積分低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)炎積分的比較Tab.2 Comparison of arthritis scores between the two groups before and after treatment ±s

表2 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)炎積分的比較Tab.2 Comparison of arthritis scores between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P<0.05

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值例數(shù)32 32治療前關(guān)節(jié)炎積分13.59±3.32 13.61±3.41 0.617 0.518治療后關(guān)節(jié)炎積分3.14±5.78*1.49±5.07*12.483 0.017

2.2 兩組患者CRP、ESR、UA 比較兩組治療前CRP、ESR、UA 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后CRP、ESR、UA 水平均低于期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）；兩組治療后CRP、ESR、UA 水平較治療前均明顯降低（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清CRP、ESR、UA 水平比較Tab.3 Comparison of the serum levels of CRP、ESR and UA between the two groups before and after treatment ±s

表3 兩組患者治療前后血清CRP、ESR、UA 水平比較Tab.3 Comparison of the serum levels of CRP、ESR and UA between the two groups before and after treatment ±s

組別CRP（mg/L）ESR（mm/h）UA（μmol/L）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=32）34.03±19.61 13.52±6.34 13.474 0.024 52.91±23.26 23.29±10.45 17.159 0.021 510.47±159.61 459.23±123.64 41.637 0.028觀察組（n=32）34.27±20.05 6.92±2.17 14.825 0.001 52.38±22.83 14.88±6.97 19.243 0.002 512.81±159.83 311.46±85.92 44.128 0.003 t 值0.273 13.283 0.417 16.927 0.364 40.863 P 值0.816 0.013 0.638 0.015 0.615 0.014

2.3 兩組患者炎性因子水平比較兩組治療前IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；兩組治療后IL?1β、COX?2、NA?LP3、TGF?β水平較治療前均明顯降低（P< 0.05），但觀察組治療后IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β水平均低于同期對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the serum levels of inflammation factors between the two groups before and after treatment±s

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the serum levels of inflammation factors between the two groups before and after treatment±s

組別IL?1β（ng/L）COX?2（ng/L）NALP3（ng/L）TGF?β（pg/mL）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=32）51.84±8.15 32.06±4.91 17.376 0.021 20.04±3.59 11.83±1.72 15.248 0.024 11.14±1.92 7.51±1.26 13.539 0.022 11.03±2.59 6.18±1.48 13.492 0.023觀察組（n=32）52.12±8.46 23.79±3.53 17.815 0.001 20.15±3.63 5.96±1.04 16.342 0.001 11.06±1.89 3.93±0.87 14.022 0.002 10.99±2.48 3.27±0.86 13.975 0.001 t 值0.374 17.481 0.319 16.029 0.293 13.963 0.287 13.875 P 值0.617 0.001 0.734 0.002 0.811 0.002 0.821 0.001

2.4 兩組臨床療效比較觀察組的總有效率為93.75%，對(duì)照組為81.25%，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效比較Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組中發(fā)生輕度惡心2 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%；對(duì)照組中發(fā)生輕度惡心1 例、胃腸道不適2 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.38%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.101，P=0.514）。

2.6 兩組患者復(fù)發(fā)率比較在2 個(gè)月的隨訪期間內(nèi)，觀察組有3 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為10.00%（3/30），對(duì)照組有6 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為23.08%（6/26），觀察組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.153，P=0.023）。

3 討論

AGA 是臨床上常見的一種代謝性疾病，其是由于血UA 過多致大量MSU 結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其周圍軟組織內(nèi)，從而誘發(fā)受累關(guān)節(jié)紅腫熱痛與活動(dòng)受限。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高、特別是飲食結(jié)構(gòu)的變化，AGA 的發(fā)病率逐年增高且發(fā)病年齡趨于年輕化，目前AGA 已成為全球第二大代謝性疾?。?］。AGA 具有起病急驟、疼痛劇烈、易反復(fù)發(fā)作的臨床特點(diǎn)，反復(fù)發(fā)作的GA 不僅可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與功能障礙，還可以導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭［9］。目前，治療AGA 主要以非甾體類抗炎藥、秋水仙堿為主，雖然治療效果可以，但存在副作用較多、停藥后易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。

AGA 的發(fā)病機(jī)理較復(fù)雜，近年來的研究表明，炎癥反應(yīng)是AGA 發(fā)生與進(jìn)展的主要環(huán)節(jié)，目前普遍認(rèn)為改善臨床癥狀與抑制炎癥反應(yīng)是治療AGA的目標(biāo)［10］。作為一種COX?2 抑制劑的依托考昔，常被用來治療AGA。黃連素是從黃連、黃柏、古山龍、三顆針、功勞木等植物中提取的生物堿，多年來，黃連素常被用來治療由細(xì)菌引起的胃腸道感染［11］，近年來的研究表明，黃連素還有降UA 的作用［4］。

本研究結(jié)果顯示，在改善關(guān)節(jié)炎積分方面，觀察組優(yōu)于對(duì)照組；通過治療7 d 后發(fā)現(xiàn)，觀察組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組；停藥后隨訪2 個(gè)月期間，觀察組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。以上表明，黃連素輔助治療AGA 更有利于緩解AGA 患者的癥狀，效果顯著且不易復(fù)發(fā)。血清UA 水平的升高是AGA 發(fā)作的關(guān)鍵，血UA 過多致大量MSU結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及韌帶、肌腱、滑囊等其周圍軟組織內(nèi)而引起組織破壞與炎癥反應(yīng)，從而引起受累關(guān)節(jié)劇烈疼痛與活動(dòng)受限等［12］。本研究結(jié)果提示兩組均能明顯降低血UA水平，而觀察組效果更佳，這可能由于黃連素能擴(kuò)張血管、改善血流以及增加人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)，從而增加血UA的排泄，另外黃連素還可以改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，從而抑制UA 的合成［13］。UA、CRP 與ESR 均是臨床上常用的檢測AGA 的指標(biāo)，對(duì)評(píng)估患者病情與療效轉(zhuǎn)歸具有較大的臨床意義［14］。本研究顯示，治療后，兩組均能改善AGA 患者CRP、ESR、UA 的水平，但觀察組在改善患者CRP、ESR、UA 的水平方面均優(yōu)于對(duì)照組，以上提示黃連素輔助治療AGA 可以顯著改善患者的臨床癥狀，延緩病情的進(jìn)展，有效提高臨床綜合療效。另外本研究結(jié)果顯示兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在西藥的基礎(chǔ)上增加黃連素治療，不僅沒有增加藥物的毒性，而且還明顯提高了臨床療效。

除了代謝性因素外，炎癥反應(yīng)是AGA 發(fā)病的重要因素，而炎癥反應(yīng)也存在于GA的全過程中［15］，IL?1β主要是由單核?巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子，MSU 結(jié)晶可通過多種途徑刺激IL?1β的分泌，誘導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞的聚集，進(jìn)而導(dǎo)致AGA 的發(fā)生，而同時(shí)IL?1β與特異性受體IL?1R 結(jié)合后，又可以啟動(dòng)多種信號(hào)通路，促進(jìn)TNF?α、IL?6、IL?8 等炎性因子水平的升高，因此IL?1β被認(rèn)為是AGA 炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素［16］。前列腺素E2（PGE2）具有較強(qiáng)的致炎作用，其參與了GA 炎癥反應(yīng)的全過程，而COX?2 是機(jī)體內(nèi)合成PGE2 的關(guān)鍵酶。血清UA 水平的升高是AGA 發(fā)病的基礎(chǔ)，并可引起COX?2 表達(dá)的增加，COX?2 再促進(jìn)PGE2 的合成，進(jìn)而擴(kuò)張微血管、致熱，并可與緩激肽等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同作用，從而導(dǎo)致機(jī)體炎癥加重［17］。作為一種重要的炎性介質(zhì)，NALP3 參與了許多免疫與炎癥反應(yīng)過程，其與Caspase?1、ASC 可組成NALP3 炎性體［18］。MSU 結(jié)晶識(shí)別NALP3 炎性體后可激活NALP3 炎性體，進(jìn)而激活NALP3 炎性體信號(hào)通路，促進(jìn)IL?1β等炎性因子的成熟與釋放，誘導(dǎo)AGA 的發(fā)?。?9］。TGF?β由分化成熟的巨噬細(xì)胞分泌，其是一種多效性細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)作用［20］，杜世拔等［21］研究發(fā)現(xiàn)AGA 患者血清TGF?β水平明顯偏高，而治療后，TGF?β水平可出現(xiàn)不同程度的下降。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組均能改善AGA患者IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β的水平，但觀察組在改善IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β水平方面均優(yōu)于對(duì)照組，提示黃連素輔助治療AGA 更有助于減輕炎癥反應(yīng)、改善骨關(guān)節(jié)及其周圍組織的炎性反應(yīng)損傷、進(jìn)而促進(jìn)患者病情的好轉(zhuǎn)，其機(jī)制可能為黃連素輔助治療AGA 更有效降低血UA 的含量，進(jìn)而進(jìn)一步減少了MSU結(jié)晶的合成。

綜上所述，黃連素輔助治療AGA 臨床療效顯著，能有效降低患者CRP、ESR、UA 水平，有效抑制炎癥反應(yīng)，安全性良好，臨床應(yīng)用前景廣闊。但本研究樣本數(shù)偏少，隨訪時(shí)間也偏短，對(duì)于黃連素輔助治療AGA 的療效及其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。