李祿偉 黃倩 施佳成 劉曉玲 王彩梅 于萍 吳嵐 覃洋 江仁美 于健

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1內(nèi)分泌科，2檢驗(yàn)科，3神經(jīng)內(nèi)科（廣西桂林541001）

高尿酸血癥是人體中由于各種病理機(jī)制導(dǎo)致尿酸生成增多或排泄障礙所引起的一種代謝性疾病。高尿酸血癥在各個(gè)國家中均呈現(xiàn)高患病率［1］，相關(guān)研究顯示中國高尿酸血癥的人群患病率為17.4%，痛風(fēng)為1.1%［2-3］。大量研究證據(jù)表明高尿酸血癥與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是心肌梗死、中風(fēng)等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。此前對10 項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析顯示［5］，BMI 每增加5 kg/m2，痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)就會增加55%，提示超重及肥胖人群本身便是高尿酸血癥的重點(diǎn)發(fā)病人群［6-8］。減肥舉措將有助于改善高尿酸血癥［9］，因此在超重及肥胖人群中進(jìn)行高尿酸血癥方面研究很有必要。本研究旨在通過在超重及肥胖人群中篩選出易患高尿酸血癥的影響因素，并構(gòu)建分類樹和列線圖兩種預(yù)測模型，使用列線圖對經(jīng)分類樹及l(fā)ogistic 回歸篩選出的影響因素進(jìn)行量化分析，采用三種驗(yàn)證方法對模型進(jìn)行評估，從而為相關(guān)人群預(yù)防及控制高尿酸血癥等提供參考，對于避免疾病發(fā)作具有一定的意義［10］。

1 資料與方法

1.1 研究對象在2019年8月1日至11月1日于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的體檢人群中，篩選出超重及肥胖者作為研究對象。調(diào)查對象均已知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：BMI ≥24 kg/m2；年齡≥18歲；自愿加入研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期婦女；患有惡性腫瘤等重大疾病人群；嚴(yán)重肝腎功能不全者（腎功能不全達(dá)到尿毒癥期，轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3 倍以上）；臨床資料不全者。納入研究共有5 098 例超重及肥胖者。研究對象年齡范圍18 ～85歲，平均年齡（44.92±11.75）歲，隨機(jī)抽取3 582例（70%）超重及肥胖者構(gòu)建建模組，剩余1 516 例（30%）構(gòu)建驗(yàn)證組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。以有無高尿酸血癥將超重及肥胖人群分為病例組和對照組。

1.2 問卷調(diào)查一般情況：姓名、性別、年齡，既往史：特殊用藥史、疾病史。

1.3 體格測量體檢工作人員采用經(jīng)過校對的身高體重儀，測量研究對象身高體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。安靜休息5～10 min 后，測量右上臂肱動(dòng)脈血壓。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查所有受檢者檢查當(dāng)天清晨空腹采集肘靜脈血（5 mL）。使用生化分析儀檢測：肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?c）。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］定義：非同日2次血尿酸水平超過420 μmol/L。將體檢人群體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg/m2定義為超重及肥胖人群［12］。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］：收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg。血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下任一項(xiàng)［14］：總膽固醇≥6.2 mmol/L；甘油三酯≥2.3 mmol/L；LDL?c ≥4.1 mmol/L；HDL?c＜1.0 mmol/L。血糖異常診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］為空腹血糖≥6.1 mmol/L?？崭寡蛩氐?.1 mmol/L 為高尿素氮血癥，空腹血肌酐水平：男性≥110 μmol/L，女性≥93 μmol/L 為高肌酐血癥。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)使用Excel 2007 進(jìn)行收集整理，使用SPSS 26.0、Rx64 4.0.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為例（%），組間比較行χ2檢驗(yàn)。同時(shí)分別建立超重及肥胖人群高尿酸血癥發(fā)病的分類樹模型和列線圖模型，進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，最后繪制受試者工作特征（ROC）曲線、決策分析曲線（DCA）、臨床影響曲線（CIC）對兩種模型進(jìn)行評估，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對照組臨床與代謝特征的比較訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中病例組患者的TG、Cr 水平高于對照組，而年齡、HDL?c 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集參與者具有相似的臨床特征，見表1。

表1 訓(xùn)練集及驗(yàn)證集病例組和對照組臨床與代謝特征的比較Tab.1 comparison of clinical and metabolic characteristics between case group and control group in training set and validation set±s

表1 訓(xùn)練集及驗(yàn)證集病例組和對照組臨床與代謝特征的比較Tab.1 comparison of clinical and metabolic characteristics between case group and control group in training set and validation set±s

變量年齡（歲）性別（男/女）高血壓（有/無）Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL?c（mmol/L）HDL?c（mmol/L）FPG（mmol/L）訓(xùn)練集（n=3 582）對照組（n=2 295）45.57±11.34 1 328/967 514/1781 75.56±15.02 4.54±1.18 1.66±1.14 4.70±0.82 3.18±0.78 1.22±0.30 5.53±1.29病例組（n=1 287）43.54±12.34 1 199/88 376/911 88.85±16.62 4.78±1.22 2.31±1.41 4.83±0.86 3.27±0.81 1.07±0.25 5.52±1.02 t/χ2值?4.97 494.44 20.53 24.46 5.58 15.13 4.41 3.29?15.92?0.14 P 值＜0.001＜0.001 0.021＜0.001 0.976＜0.001 0.408 0.401＜0.001 0.082驗(yàn)證集（n=1 516）對照組（n=969）45.69±11.49 566/403 226/743 75.567±14.71 4.52±1.13 1.71±1.21 4.71±0.81 3.17±0.77 1.21±0.30 5.45±1.21病例組（n=547）44.02±12.20 516/31 161/386 89.35±16.18 4.76±1.32 2.34±1.50 4.82±0.84 3.24±0.80 1.09±0.26 5.43±0.95 t/χ2值-2.66 220.80 6.86 16.89 3.73 8.84 2.61 1.66-8.03-0.36 P 值0.011＜0.001 0.009 0.010 0.508＜0.001 0.231 0.266＜0.001 0.147

2.2 構(gòu)建分類樹模型分類樹模型包括5 層，顯示男性、Cr、TG、年齡、HDL?c、LDL?c 等6 個(gè)變量是超重及肥胖性高尿酸血癥的影響因素，見圖1。

圖1 超重及肥胖人群高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的分類樹模型（訓(xùn)練集）Fig.1 classification tree model of hyperuricemia risk in overweight and obese population（training set）

2.3 列線圖（Nomogram）模型構(gòu)建逐步向前l(fā)ogistic回歸模型，結(jié)果顯示男性、TG、LDL?c、Cr是超重及肥胖人群高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素（P< 0.05），年齡≥29.5歲、HDL?c是保護(hù)因素（P<0.05），見表2。利用訓(xùn)練集中l(wèi)ogistic 回歸模型篩選出來的6 個(gè)影響因子構(gòu)建超重及肥胖人群高尿酸血癥發(fā)病的列線圖模型，見圖2。

表2 超重及肥胖人群高尿酸血癥影響因素的單因素及多因素logistic 回歸分析結(jié)果（訓(xùn)練集）Tab.2 Results of univariate and multivariate logistic regression analysis on influencing factors of hyperuricemia in overweight and obese people（training set）

圖2 超重及肥胖人群高尿酸血癥危險(xiǎn)因素的列線圖模型（訓(xùn)練集）Fig.2 nomogram model of hyperuricemia risk factors in overweight and obese people（training set）

2.4 ROC、DCA、CIC 曲線訓(xùn)練集分類樹模型ROC的AUC=0.791（0.777～0.804），Youden index =44.91%；訓(xùn)練集列線圖模型ROC 的AUC = 0.787（0.773 ～ 0.800），Youden index = 46.31%；驗(yàn)證集分類樹模型ROC 的AUC = 0.787（0.765 ～ 0.807），Youden index= 43.21%；驗(yàn)證集列線圖模型ROC 的AUC=0.776（0.754～0.797），Youden index=42.31%，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集兩模型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（訓(xùn)練集P=0.413，驗(yàn)證集P=0.154），見圖3-5。

圖3 ROC 曲線Fig.3 The ROC curve

3 討論

本研究訓(xùn)練集中分類樹模型結(jié)果提示男性、Cr、TG、年齡、HDL?c、LDL?c 等6 個(gè)變量是超重及肥胖性高尿酸血癥的影響因素，同時(shí)也提示男性、TG、Cr 等3 個(gè)因素具有正向協(xié)同交互作用，分類樹模型揭示了高尿酸血癥的年齡段以29.5 歲分層，顯示超重及肥胖人群高尿酸血癥的發(fā)病年齡明顯提前，與既往的研究類似［16-17］。表明青年肥胖患者為高危人群，更應(yīng)加強(qiáng)尿酸的監(jiān)測。

圖4 DCA 曲線Fig.4 The DCA curve

圖5 CIC 曲線Fig.5 The CIC curve

本研究同時(shí)構(gòu)建超重及肥胖人群高尿酸血癥影響因素的列線圖模型。首先經(jīng)logistic 單因素和多因素回歸篩選出來男性、Cr、TG、年齡、HDL?c、LDL?c 等6 個(gè)變量是超重及肥胖性高尿酸血癥的影響因素，與分類樹模型一致，既往研究也得出相似結(jié)論［18］。后進(jìn)一步構(gòu)建超重及肥胖人群的列線圖模型，訓(xùn)練集中列線圖風(fēng)險(xiǎn)評估總分為140 分，評分等于76 分預(yù)測概率高達(dá)95%，由此可見，列線圖可以直觀地展示logistic 回歸模型篩選出的影響因素，并賦予其定量的風(fēng)險(xiǎn)評估分?jǐn)?shù)，方便實(shí)用，可為超重及肥胖這一特定人群提供一個(gè)高尿酸血癥評估的風(fēng)險(xiǎn)量表。本研究超重及肥胖人群構(gòu)建的高尿酸血癥分類樹模型及列線圖模型均提示男性是超重及肥胖人群高尿酸血癥的高危人群，本研究結(jié)果顯示男性的患病率（47.4%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性患病率（8.3%），同時(shí)列線圖模型男性評分為8 分，顯示男性為高危人群需加強(qiáng)監(jiān)測，既往研究也得出類似結(jié)果［19-20］。

本研究構(gòu)建建模組進(jìn)行訓(xùn)練集分析，構(gòu)建驗(yàn)證組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證分析，最后采用ROC 曲線、DCA曲線、CIC 曲線對訓(xùn)練集和驗(yàn)證集兩個(gè)預(yù)測模型進(jìn)行評價(jià)，顯示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集兩個(gè)模型的AUC 均為78%，均具有中等預(yù)測價(jià)值，約登指數(shù)均在42%以上，具有較高的準(zhǔn)確性，兩個(gè)模型對比的P值均＞0.05，表明兩個(gè)預(yù)測模型相差不大。

構(gòu)建訓(xùn)練集和驗(yàn)證集兩個(gè)模型DCA 曲線提示兩條曲線較為接近，DCA 曲線橫坐標(biāo)表示患病風(fēng)險(xiǎn)概率（閾值概率），縱坐標(biāo)表示兩個(gè)預(yù)測模型在疾病診斷為陽性和陰性之間的利減去弊的關(guān)系，即預(yù)測模型診斷的凈收益，閾值概率記為Pi；當(dāng)Pi 達(dá)某個(gè)閾值（記為Pt），就界定為陽性。本研究在Pt 約為0.1 ～ 0.7 范圍內(nèi)，2 個(gè)模型的凈受益率都高于0，表明兩個(gè)預(yù)測模型都具有一定的臨床實(shí)用性。訓(xùn)練集的CIC 曲線顯示紅色曲線（number high risk）以下，在每個(gè)Pi 下，被分類樹模型和列線圖模型劃分為陽性（高風(fēng)險(xiǎn)）的人數(shù)；藍(lán)色曲線（number high risk with event）為每個(gè)Pi 下金標(biāo)準(zhǔn)診斷為陽性的人數(shù)，表明分類樹模型和列線圖模型均有一定的臨床影響價(jià)值。

然而，本研究屬于單中心研究，沒有同期其他中心研究進(jìn)行驗(yàn)證，是本研究的缺陷，同時(shí)由于是體檢人群，臨床指標(biāo)收集較少，下一步將有待聯(lián)合多中心進(jìn)行更大樣本量的全面研究。

綜上所述，本研究利用臨床指標(biāo)構(gòu)建并驗(yàn)證了兩種超重及肥胖人群高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的分類樹模型及列線圖模型，篩選并賦予了影響因素的量化評分，同時(shí)運(yùn)用三種模型驗(yàn)證方法對兩種預(yù)測模型進(jìn)行鑒別能力、準(zhǔn)確性及臨床實(shí)用性的全面評估，增加了本研究的應(yīng)用價(jià)值，本研究可以幫助識別高危人群，并進(jìn)行生活方式干預(yù)，對降低此類人群痛風(fēng)、腎功能不全乃至心血管疾病的發(fā)生都具有一定的意義。