劉曉峰

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)是代謝性骨病的一種，具有發(fā)病率高，并發(fā)癥多，癥狀多樣性、再次發(fā)生率高等特點，近年來在人群中的發(fā)病率尤其是中老年人的發(fā)病率逐漸增加，其并發(fā)癥導致的病死率所占比例也逐年增加，嚴重威脅著人民的健康。一般情況下出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的老年人居多，女性多于男性，也常見于孕婦[1,2]。骨質(zhì)疏松最大的并發(fā)癥為髖部骨折，是導致老年人致殘甚至致死的重要原因。因此，早期發(fā)現(xiàn)早期治療顯得尤為迫切。阿倫磷酸鈉是目前常用的治療骨質(zhì)疏松的藥物，但其服用方法有很多限制，且嚴重腎功能的患者及消化道病史的患者不宜使用[3]。骨康膠囊是以九味中藥配伍而成的純中藥制劑，具有消腫止痛，滋補肝腎，舒筋通絡的作用[4]。有關(guān)骨康膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松的報道較為罕見。因此，我們選取老年骨質(zhì)疏松患者，分別給予阿倫磷酸鈉及阿倫磷酸鈉聯(lián)合骨康膠囊，檢測2組患者血清鈣(CA)、磷(P)、甲狀旁腺素(Parathyroid hormone,PTH)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(total Procollagen type 1 N-terminal propeptide,TP1NP)、β-膠原特殊序列(Serum Beta-Crosslaps,β-crossel)水平的變化情況，并進行比較，分析其臨床意義及應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2017至2018年在我院行經(jīng)雙能X線吸收測定法(DXA)檢測骨密度(骨密度t值<-2.5)，確診為骨質(zhì)疏松癥的患者，從中選取90例作為研究對象，并隨機分成觀察組和對照組，每組45例。觀察組中，男28例，女17例；平均年齡(62.6±8.27)歲；平均病程(18.42±11.66)個月。對照組中，男27例，女18例；平均年齡(62.9±7.89)歲；平均病程(18.04±10.55)個月。排除其他系統(tǒng)疾病，如心腦血管疾病、肝腎疾病、代謝性疾病等以及藥物使用造成的骨質(zhì)疏松癥。同時對愿意在醫(yī)院進行藥物治療的患者進行定期隨訪追蹤，且于藥物應用1個月后進行隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象同意并簽署知情同意書。選取同一時期來醫(yī)院進行健康體檢的人群50例(正常對照組)，其中男31例，女19例。

1.2 治療方法 觀察組在患者其他疾病用藥的基礎(chǔ)上，給予阿侖膦酸鈉(海南全星藥業(yè)有限公司)口服,10 mg，1次/d；對照組在患者其他疾病用藥的基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉口服,10 mg，1次/d，同時給予骨康膠囊(貴州維康子機藥業(yè)有限公司)口服，1.6 g，3次/d。兩種藥物均以1個月為1個療程，根據(jù)化驗結(jié)果確定是否繼續(xù)用藥。

1.3 實驗方法 血清指標的檢測：病例組所有入選人員于用藥開始之前和用藥結(jié)束后3個月，晨起空腹各抽取靜脈血5 ml，檢查血清中鈣(Ca)、磷(P)、25羥基維生素D(VST-D)、甲狀旁腺素(PTH)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(tPINP)及β-膠原特殊序列(β-crossl)的水平變化。健康對照組所有入選人員晨起空腹各抽取靜脈血5 ml，檢查上述項目的水平。Ca、P在美國貝克曼庫爾特AU5821全自動生化分析儀上檢測，質(zhì)控品、定標品為儀器廠家配套產(chǎn)品。VST-D、PTH、tPINP及β-CROSSL水平在瑞士Cobas 8000全自動免疫分析儀上檢測。

2 結(jié)果

2.1 骨質(zhì)疏松組患者與正常對照組一般情況比較 骨質(zhì)疏松組患者與正常對照組間性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般情況比較 例

2.2 骨質(zhì)疏松患者與正常對照組骨代謝標志物水平的比較 骨質(zhì)疏松患者血清中VitD水平低于正常對照組，血清中PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平高于正常對照組(P<0.05)。血清中Ca、P水平與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前血清中Ca、P、VitD、PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平的較

2.3 骨質(zhì)疏松患者觀察組及對照組一般情況比較 觀察組及對照組間性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組一般情況比較 n=45，例

2.4 骨質(zhì)疏松患者觀察組及對照組治療前骨代謝標志物水平的比較 骨質(zhì)疏松患者觀察組及對照組血清中Ca、P、VitD、PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前血清中Ca、P、VitD、PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平的較

2.5 骨質(zhì)疏松患者觀察組治療前后骨代謝標志物水平比較 骨質(zhì)疏松患者觀察組治療后與治療前相比較，血清中VitD水平顯著升高(P<0.05)，PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平顯著下降(P<0.05)，Ca、P的水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 觀察組治療前后血清中Ca、P、VitD、PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平的比較

2.6 骨質(zhì)疏松患者對照組治療前后骨代謝標志物水平的比較 骨質(zhì)疏松患者對照組治療后與治療前相比較，血清中VitD水平明顯升高(P<0.05)，PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平明顯下降(P<0.05)，Ca、P的水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 對照組治療前后血清中Ca、P、VitD、PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平的比較

2.7 骨質(zhì)疏松患者觀察組及對照組治療后骨代謝標志物水平的比較 骨質(zhì)疏松患者觀察組及對照組后，觀察組血清中PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平明顯低于對照組(P<0.05)，VitD水平明顯高于對照組(P<0.05)，血清中Ca、P水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 觀察組及對照組治療后血清中Ca、P、VitD、PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平的較

3 討論

骨質(zhì)疏松是日常生活中極為常見的一種多發(fā)病，多見于老年人尤其是老年女性，是由于骨量丟失和下降，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，脆性增加，柔韌性下降，導致患者容易出現(xiàn)骨折的一種代謝性骨病。其主要特點就是骨的脆性增加，骨折風險性增加[5]。骨組織是一種堅硬的結(jié)締組織，有正常的鈣化，其最大特點就是細胞基質(zhì)具有大量的鈣鹽沉積，且鈣鹽與基質(zhì)呈正常比例。在骨骼成長的過程中，骨干內(nèi)層的舊骨不斷地被吸收，而外層的新骨不斷的生長，從而實現(xiàn)了骨骼形狀的密度的改變。當骨吸收大于骨形成，導致骨量減少，骨小梁結(jié)構(gòu)遭到破壞，皮質(zhì)骨多孔性增加，骨厚度減少，改變了骨基質(zhì)的組成，從而降低了骨的強度。骨質(zhì)疏松患者輕度時可無明顯癥狀，隨著骨質(zhì)疏松程度的逐漸加重，或是病情的逐漸進展，患者多感覺身體疲乏，沒有力氣，腰酸背疼，甚至于全身酸痛，有無力感，無法負重，不能負擔重體力勞動，甚至部分患者的日常生活都受到限制和影響[6,7]。因此骨質(zhì)疏松癥的治療是十分重要的。

骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性的骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松兩大類，繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松有明確的病因，如服用激素或是有繼發(fā)骨質(zhì)疏松的其他疾病；通常意義上我們說的骨質(zhì)疏松癥，大多數(shù)是指原發(fā)性骨質(zhì)疏松，即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Ⅰ型)和老年性骨質(zhì)疏松(Ⅱ型)，對于女性來說，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期，會導致大多數(shù)的女性骨量減少，骨量丟失增多從而引起骨質(zhì)疏松。隨著年齡的增加，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率逐年遞增，年齡是老年性骨質(zhì)疏松的不可抗拒的主要原因[8]。本研究選取的病例為原發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者，排除了由于疾病誘發(fā)出現(xiàn)的可能性。同時我們在進行病史詢問過程中排除了一些具有明顯的不良生活習慣的患者如長期臥床、長期節(jié)食、從事重金屬行業(yè)等，從而保證實驗的準確性和客觀性。

本研究中，我們檢測了骨代謝生化(Ca、P、TP1NP、β-crossel)和激素指標(PTH)水平的變化，這些指標水平的波動在了解骨轉(zhuǎn)換、及早發(fā)現(xiàn)病因、鑒別診斷、早期診斷和早期療效觀察方面，具有重要參考價值。通過觀察這幾項指標血清水平的變化可及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療3個月后骨吸收和骨形成指標的改變，可以準確預測骨礦物質(zhì)丟失速率以及骨質(zhì)疏松的發(fā)展速度、進度，改善治療方案。

Ca濃度的維持穩(wěn)定對于機體極為重要，細胞內(nèi)外許多正常功能包括肌肉收縮，神經(jīng)傳導，激素釋放和血液凝固活動程序、信息傳遞、酶活性的調(diào)節(jié)等都依賴于鈣離子的參于，飲食中Ca攝入，腸道Ca吸收和腎臟Ca排泄共同維持體Ca貯備和最終血漿Ca濃度，即維持凈Ca平衡，隨著年齡的增長，人體內(nèi)分泌功能下降,膠原蛋白大量減少、Ca流失加重,為維持有效血Ca濃度，骨破壞大于骨吸收，從而引起骨質(zhì)疏松。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松患者的血清Ca的水平并未出現(xiàn)明顯降低，治療后血清Ca的水平略有上升，尤其是觀察組血Ca水平身高較明顯，但與治療前沒有統(tǒng)計學差異，可見血Ca水平相對穩(wěn)定，不能及時反映骨質(zhì)疏松的變化情況及治療效果[10]。

P是骨骼和牙齒的主要構(gòu)成材料，僅次于Ca。血P參與體內(nèi)的酸堿平衡，調(diào)節(jié)人體能量代謝，也是生命物質(zhì)核苷酸的基本成分，正常情況下，人體Ca、P比例是2∶1，體內(nèi)血P過高破壞了Ca、P比例，P的含量過多使Ca的利用率下降，把人體的Ca排斥出體外造成人體缺Ca，使血液中血Ca降低，易發(fā)生骨質(zhì)疏松。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松患者的血清P的水平接近于正常參考范圍的上限，治療后血P的水平下降，尤其以觀察組的血P水平下降更為明顯，與治療前有明顯差異，表明血P水平可隨骨質(zhì)疏松癥患者的病情的加重而升高，藥物治療過程中血P水平下降，反映了骨質(zhì)疏松癥患者病情的緩解及藥物治療的效果。血P作為骨質(zhì)疏松癥患者病情變化的實驗指標，可避免因為血CA水平變化較小造成的病情沒有變化的錯覺，有利于更準確地反映骨質(zhì)疏松癥患者病情，早期發(fā)現(xiàn)藥物的治療效果[11]。

有多項研究證明，PTH是近年來優(yōu)于雙膦酸鹽類抗骨吸收藥物的用于治療骨質(zhì)疏松的新途徑。本研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者血清PTH水平較正常對照顯著升高，表明血清PTH在骨質(zhì)疏松發(fā)生過程中代償性升高，可隨骨質(zhì)疏松癥患者病情的糾正而下降，PTH水平的變化間接反映了MN患者病情的嚴重程度。PTH作為與骨質(zhì)疏松癥患者病情變化密切相關(guān)的骨代謝指標，隨時檢測可更好的了解骨質(zhì)疏松癥患者病情變化，調(diào)整治療方案[12]。

TP1NP是骨形成過程中Ⅰ型原膠原分子沉積于骨基質(zhì)之前N端裂解出來的前膠原肽，與骨形成密切相關(guān)，其水平變化主要代表著成骨細胞的活躍程度、成骨作用的進展程度以及Ⅰ型膠原的合成速度含量變化，反映了Ⅰ型膠原的合成速率。TP1NP在血清中含量的變化標志著成骨細胞合成骨膠原的能力，密切監(jiān)測有助于早期發(fā)現(xiàn)骨基質(zhì)合成速度減退，放置早期骨質(zhì)疏松的發(fā)生。β-Crossl存在于成熟的骨膠原中，是成熟Ⅰ型膠原蛋白的羧基端裂解下來的含有EKAHD-β-GGRDE 的八肽，血清β-CrossL的含量能反映短期內(nèi)的骨量改變，是骨再吸收的重要標志物，監(jiān)測其水平變化對于監(jiān)測抗吸收治療骨質(zhì)疏松的療效觀察以及明確骨轉(zhuǎn)換的程度具有很好的敏感性[13]。本研究結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松患者血清TP1NP和β-Crossl的水平明顯高于正常對照組，這與上述研究結(jié)果是一致的。本研究結(jié)果還顯示治療后兩者水平明顯下降，尤其是觀察組TP1NP和β-Crossl的水平下降得更為明顯 均超過了30%，表明抗吸收治療抑制了破骨細胞的增殖，促進了其凋亡，從而抑制了破骨細胞的骨吸收功能。

阿侖膦酸鈉屬于雙膦酸類藥物，對骨有強的親和力,選擇吸附于骨基質(zhì)中，通過轉(zhuǎn)化為ATP類物質(zhì)干擾酶的代謝,阻礙蛋白酶的戊烯化,抑制破骨細胞的吸收功能[14]。本研究結(jié)果顯示，應用阿侖膦酸鈉后可降低血清PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平，升高血清中VitD水平,對于骨質(zhì)疏松有很好的治療效果。骨康膠囊對骨質(zhì)疏松癥有良好的治療作用[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，其與阿侖膦酸鈉聯(lián)用，血清PTH-MY、β-CROSSEL、tPINP水平顯著降低,效果優(yōu)于阿侖膦酸鈉單獨使用的效果。

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥患者血清β-CROSSEL、tPINP水平與骨質(zhì)疏松的嚴重程度有較好的相關(guān)性，有望成為骨質(zhì)疏松癥病情評估的新指標。二者聯(lián)用對于評估骨質(zhì)疏松的嚴重程度比單獨應用更好。阿侖膦酸鈉的應用可以使患者的骨代謝指標水平得到改善，尤其與骨康膠囊聯(lián)合應用效果更好，有效緩解了患者骨質(zhì)疏松的狀態(tài)，并對患者的治療效果進行了評估，對患者后期康復起到積極的作用。