周紅梅，熊愛為，凌 玲

(1.南京市江寧醫(yī)院,江蘇 南京 211100；2.南京市第二醫(yī)院，江蘇 南京 210003)

長期的流行病學(xué)研究顯示，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)病率可達(344～566)/10萬人，在年齡大于40歲的育齡期女性群體中，其發(fā)病率呈進一步上升趨勢[1]。臨床上主要通過促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)或者聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂)輔助治療子宮腺肌癥或者子宮腺肌癥合并子宮肌瘤的患者，其中GnRH-a無論在子宮腺肌癥或者合并子宮肌瘤的患者中均得到了確認(rèn)療效[2-4]。但對于合并多發(fā)性子宮肌瘤的患者，GnRH-a治療后子宮肌瘤的復(fù)發(fā)率仍然較高，治療后患者月經(jīng)紊亂的表現(xiàn)仍然明顯[5]。米非司酮能夠通過拮抗孕激素受體，實現(xiàn)對于子宮肌瘤的保守性治療效果[6-7]。為了進一步指導(dǎo)臨床上子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的保守治療，本研究選取南京市江寧醫(yī)院收治的140例子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的患者，探討了米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療的臨床效果，并探討了治療后的氧化應(yīng)激性指標(biāo)如8-異前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素E2(PGE2)及β-內(nèi)啡肽的表達變化。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2015年3月至2017年1月南京市江寧醫(yī)院收治的140例子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的患者作為研究對象，將其分為對照組和聯(lián)合組，各70例。對照組年齡26～47歲，平均(36.6±7.1)歲；肌瘤所在部位：子宮后壁36例，子宮前壁25例，子宮底9例；肌瘤最大直徑(4.4±1.7)cm；痛經(jīng)程度：中度22例，重度48例。聯(lián)合組年齡27～49歲，平均(37.4±6.8)歲；肌瘤所在部位：子宮后壁38例，子宮前壁24例，子宮底8例；肌瘤最大直徑(4.5±1.5)cm；痛經(jīng)程度：中度19例，重度51例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)子宮腺肌癥患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn)；(2)無手術(shù)治療意愿或者有手術(shù)治療的禁忌證；(3)合并多發(fā)性肌瘤，最大直徑不超過5 cm；(4)痛經(jīng)程度中重度；(5)患者子宮內(nèi)膜形態(tài)改變較為明顯，無法行曼月樂治療或者自主性拒絕曼月樂(左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng))治療。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)并發(fā)惡性腫瘤(結(jié)合盆腔CT及盆腔磁共振排除)；(2)既往具有精神疾病、認(rèn)知功能障礙[依據(jù)簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分]；(3)近1年具有口服避孕藥物及使用其他激素類藥物；(4)既往有子宮肌瘤或者子宮腺肌癥手術(shù)治療病史；(5)合并嚴(yán)重的心肺功能障礙；(6)無法完成隨訪或者隨訪數(shù)據(jù)不可靠。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組：采用術(shù)后GnRH-a(上海麗珠制藥，國藥準(zhǔn)字：H20190299)，3.75 mg，每28天1次，皮下注射，連續(xù)治療3個月；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合米非司酮口服治療，米非司酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20064188)，10 g，口服，每天2次，連續(xù)治療3個月。

1.2.2觀察指標(biāo) 檢測并對比兩組患者治療前、治療后3個月的血清8-異前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素E2(PGE2)及β-內(nèi)啡肽水平；采用陰道超聲檢查對于治療前后最大肌瘤直徑進行評估；觀察患者術(shù)后月經(jīng)情況，以5～80 mL作為正 常范圍，判斷患者術(shù)后月經(jīng)量增加、減少的發(fā)生情況。

1.2.3檢測方法 采集空腹靜脈血約5 mL，自然抗凝后以3 000 r/min離心10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的術(shù)后月經(jīng)情況比較 治療后6個月，聯(lián)合組患者的月經(jīng)增多率低于對照組，而聯(lián)合組月經(jīng)正常率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的月經(jīng)情況[n(%)]

2.2兩組患者治療后的最大肌瘤直徑的變化 治療前及治療后3個月，兩組患者的最大肌瘤直徑無明顯的差異，治療后的6個月及停藥3個月，觀察組患者的最大肌瘤直徑較對照組明顯的縮小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=66.933、65.378，P=0.001、0.001)。見表2。

表2 兩組患者最大肌瘤直徑的變化

2.3兩組患者的血清PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平比較 治療前兩組患者的血清PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3、6個月聯(lián)合組患者的血清PGE2及β-內(nèi)啡肽水平高于對照組，PGF2α水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的血清PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平比較

3 討 論

在年齡35～50歲的人群中，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)生具有顯著的上升。疾病長期的進展能夠?qū)е禄颊呱钯|(zhì)量的下降，并增加患者的精神心理負(fù)擔(dān)。雖然GnRH-a類藥物能夠通過對于體內(nèi)性激素的抑制作用，實現(xiàn)對于腺肌癥病灶組織的促進萎縮或凋亡作用，但單純GnRH-a治療后的患者的子宮體積仍然較大，停藥后子宮肌瘤的縮小仍然有效[8]。因此，尋找可靠的治療方式輔助GnRH-a治療子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤已成為臨床上婦產(chǎn)科一線醫(yī)師的重要課題。

米非司酮已經(jīng)在治療子宮肌瘤的過程中受到了廣泛的研究，但考慮到GnRH-a在單獨治療子宮腺肌癥等方面的單獨藥物治療效果明顯由于米非司酮[9-10]，米非司酮能否在GnRH-a的基礎(chǔ)上進一步提高GnRH-a的治療效果仍然缺乏可靠的研究。本研究通過對于相關(guān)病例的隨訪分析可見，米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療后，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤患者的治療效果明顯改善，治療后的患者月經(jīng)紊亂的表現(xiàn)得到了顯著抑制，提示了米非司酮的輔助治療價值，米非司酮能夠通過對于局部孕激素受體的拮抗作用，改善因為局部性激素紊亂導(dǎo)致的非近期出血癥狀，同時米非司酮對于子宮肌瘤的促萎縮作用，能夠降低因為子宮黏膜下肌瘤的體積增大或者數(shù)目增多導(dǎo)致的月經(jīng)紊亂表現(xiàn)[11]。兩組患者均使用以GnRH-a為基礎(chǔ)的藥物治療后，仍然有相當(dāng)部分的患者出現(xiàn)月經(jīng)量增多。這主要因為部分患者入組時已合并有典型的月經(jīng)量增多改變，同時多數(shù)患者的子宮肌瘤為子宮黏膜下或者近黏膜下肌瘤，月經(jīng)量的改變更為明顯。姬華革等[12]研究者認(rèn)為，單純GnRH-a治療后的子宮腺肌癥患者的最大肌瘤直徑可明顯縮小，但并不認(rèn)為米非司酮的輔助治療能夠進一步縮小最大肌瘤直徑、改善子宮腺肌癥的影像學(xué)測量指標(biāo)。而本研究可以發(fā)現(xiàn)，米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療后，雖然3個月內(nèi)的相關(guān)指標(biāo)并無顯著的改善，但治療6～12個月，觀察組聯(lián)合米非司酮治療后的最大肌瘤直徑縮小更為明顯，這主要由于米非司酮對于腺肌癥局部病灶組織中的腺體的增殖抑制、干擾DNA擴增過程中的細(xì)胞分裂，并能夠協(xié)同抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，抑制新生血管的形成，降低局部腺肌癥病灶組織區(qū)域的血流灌注，促進病灶的萎縮和子宮體積的縮小[13]。

PGF2α是影響到子宮腺肌癥患者局部腺體細(xì)胞氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)，PGF2α的上升能夠增加腺體細(xì)胞的侵襲能力，腺肌癥病灶組織細(xì)胞對于盆腔內(nèi)臟器的浸潤能力的增加；PGE2及β-內(nèi)啡肽的上升對于抑制局部氧化自由基的損傷具有重要價值，本研究中治療后觀察組患者的PGE2及β-內(nèi)啡肽水平均明顯上升，而PGF2α明顯下降，提示了米非司酮對于患者的體內(nèi)氧化應(yīng)激性指標(biāo)的改善作用，但具體機制仍不明確。其可能的主要機制部分由于米非司酮能夠調(diào)控孕激素受體密度，導(dǎo)致孕激素代謝環(huán)境的紊亂，最終促進局部內(nèi)膜組織中氧化應(yīng)激性損傷的發(fā)生。本研究中，治療后3個月血清學(xué)指標(biāo)即有明顯的改善，但同期米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療組患者肌瘤大小并無明顯的縮小，提示血清學(xué)指標(biāo)的改善優(yōu)先于影像學(xué)改變的出現(xiàn)。PGE2及β-內(nèi)啡肽水平的上升或者PGF2α水平的下降可能影響子宮肌瘤體積的改變，外周血中PGE2、β-內(nèi)啡肽及PGF2α的變化的原因，其能夠通過影響平滑肌細(xì)胞脂肪酸氧化、caspase-3凋亡，導(dǎo)致肌纖維細(xì)胞萎縮，從而促進瘤體的縮小[11]。本研究的創(chuàng)新性是：探討了米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤對于PGE2及β-內(nèi)啡肽等指標(biāo)的影響。

綜上所述，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤采用米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療，能夠顯著改善患者的臨床癥狀，促進最大肌瘤直徑的縮小，并能夠改善患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激性指標(biāo)。