張君俊，張 林，昂小杰，王程遠(yuǎn)，蔡宗強(qiáng)，施東輝，陳衛(wèi)國△

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，江蘇 蘇州 215006；2.蘇州市吳中人民醫(yī)院泌尿外科，江蘇 蘇州 215128)

膀胱疼痛綜合征(BPS)是慢性盆底疼痛綜合征中最常見的病因之一，女性發(fā)病率是男性的10倍，表現(xiàn)為膀胱充盈時(shí)下腹部疼痛，排尿后緩解，合并尿頻尿急和夜間尿頻，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。由于BPS病因未明，癥狀容易反復(fù)，屬于慢性病，患者有不同程度的焦慮狀態(tài)[2]。目前，BPS治療是對癥、綜合治療，其中口服一線藥物臨床推薦阿米替林，有效率為50%左右，但該藥物不良反應(yīng)明顯，很多患者難以耐受[3]。本研究應(yīng)用小劑量黛力新聯(lián)合米拉貝隆短期治療門診女性BPS患者，取得良好的療效，且耐受性好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 回顧性分析2019年1—12月給予黛力新、米拉貝隆或米拉貝隆聯(lián)合黛力新門診女性BPS患者，其中臨床資料完整的患者共89例，年齡23～78歲，平均(53.08±14.83)歲，將其分為米拉貝隆組(28例)、黛力新組(30例)和黛力新聯(lián)合米拉貝隆治療組(31例)。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[4]納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)癥狀：憋尿時(shí)有恥骨區(qū)、腰部或外陰不適，排尿后疼痛明顯緩解。(2)病程大于或等于6周。(3)輔助檢查：尿常規(guī)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)-或+/-；超聲檢查：腎、輸尿管、膀胱未見異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者清醒時(shí)，最大膀胱功能容量大于350 mL。(2)150 mL液體灌注膀胱，不出現(xiàn)尿急。(3)病程小于6周。(4)應(yīng)用抗生素或解痙藥后癥狀可緩解。(5)每日清醒時(shí)，白天排尿次數(shù)小于8次，夜尿次數(shù)小于2次。(6)伴有泌尿系或者女性生殖系統(tǒng)相關(guān)炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥、性傳播疾病、泌尿系結(jié)石、泌尿系腫瘤等。

1.2方法

1.2.1治療方法 分別予黛力新10.5 mg(氟哌噻噸美利曲辛片，每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20060001)、米拉貝隆50 mg(米拉貝隆，每片50 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180019)或黛力新10.5 mg+米拉貝拉50 mg口服治療，每天1次，臨睡時(shí)服用，療程6周。

1.2.2隨訪指標(biāo) 治療前和治療后6周分別比較各觀察指標(biāo)，包括O′Leary-Sant問卷表的癥狀指數(shù)評分(ICSI)及問題指數(shù)評分(ICPI)、膀胱過度活動(dòng)癥評分(OABSS)、疼痛視覺模擬評分(VAS)和2 d的排尿日記(夜間排尿次數(shù)、白天排尿次數(shù)、最大排尿量)等。

2 結(jié) 果

2.1治療前各治療組基線比較 89例女性BPS患者表現(xiàn)為中度疼痛，VAS平均值為(5.11±1.57)分、夜尿增多平均次數(shù)為(4.47±1.89)次，尿急癥狀OABSS平均值為(8.44±1.89)分，而且O′Leary-Sant問卷表評分均值高達(dá)(23.67±2.92)分。黛力新組、米拉貝隆組和黛力新聯(lián)合米拉貝隆組患者之間治療前的年齡、各觀察指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前一般情況比較

2.2各治療組觀察指標(biāo)的前后比較 與治療前比較，米拉貝隆組治療6周OABSS評分為(6.82±1.49)分，明顯低于術(shù)前的(8.03±1.75)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。黛力新組，患者的VAS、ICPI和夜尿次數(shù)較治療前明顯改善(P<0.001)，其中夜尿平均降低了1.2次，其他指標(biāo)無顯著改善(P>0.05)。與治療前比較，黛力新聯(lián)合米拉貝隆組6周后患者的ICSI、ICPI、夜尿次數(shù)、OABSS、VAS、白天尿頻次數(shù)改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而最大排尿量無明顯改善(P>0.05)。見表2。

表2 3個(gè)治療組治療前后各觀察指標(biāo)之間的差異比較

2.3各治療組觀察指標(biāo)變化值的組間比較 3組治療后6周和治療前各指標(biāo)差值的方差分析，ICPI、OABSS、VAS、日間排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而ICSI、最大尿量的差值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3個(gè)治療組治療前后各評分差值之間差異比較

黛力新組和聯(lián)合治療組的ICPI、VAS、夜尿次數(shù)的變化均明顯優(yōu)于米拉貝隆組(P=0.008、0.003、0.001、0.014、0.000、0.000)，而黛力新組和聯(lián)合治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在OABSS變化方面，米拉貝隆組和聯(lián)合治療組均優(yōu)于黛力新組(P=0.024，0.023)，而米拉貝隆組和聯(lián)合治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明米拉貝隆對于OABSS(尿急)的改善更明顯。日間排尿次數(shù)變化方面，聯(lián)合治療組均優(yōu)于米隆貝隆組和黛力新組(P=0.022、0.009)。在藥物不良反應(yīng)方面，在6周療程中，黛力新治療僅有3例白天輕度嗜睡，而繼續(xù)服用1周后嗜睡癥狀均自行消退；米拉貝隆治療中僅2例患者排尿不暢，未特殊處理，無高血壓、心悸等不良反應(yīng)。

3 討 論

BPS患者最主要的癥狀是膀胱充盈時(shí)引起的下腹部疼痛不適和尿急，通過頻繁排尿來緩解疼痛不適癥狀。本研究89例女性BPS患者O′Leary-Sant問卷表評分均值高達(dá)(23.67±2.92)分，典型臨床表現(xiàn)也是中度疼痛、尿急和夜尿增多。通過黛力新聯(lián)合米拉貝隆治療6周，31例女性BPS患者ICSI、ICPI、夜尿次數(shù)、OABSS、VAS、白天尿頻次數(shù)均得到明顯改善。這個(gè)治療方案目前較少見報(bào)道。

三環(huán)抗抑郁藥阿米替林是BPS常用的口服治療藥物之一，小劑量(25 mg/d)也有一定療效，癥狀緩解率達(dá)66.3%[5]?？紤]到阿米替林治療BPS的療效不確切，不良反應(yīng)較大，在門診治療女性BPS患者時(shí)會(huì)影響患者治療的積極性。本研究選擇了具有阿米替林類似作用的黛力新。小劑量(10.5 mg)黛力新是目前國內(nèi)抗焦慮癥常用藥物之一，具有良好、快速有效的抗焦慮作用[6]。黛力新是由小劑量的三氟噻噸和四甲蒽丙胺組成的合劑。小劑量三氟噻噸是一種神經(jīng)阻滯劑，主要作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體(D2受體)，促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙中多巴胺的含量增加，再促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放，而內(nèi)啡肽有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，所以能緩解慢性疼痛；氟哌噻噸增加多巴胺的釋放還能抗抑郁，所以緩解慢性疼痛更有效。三環(huán)抗抑郁藥四甲蒽丙胺作用似阿米替林，不過效應(yīng)低于后者，是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)雙回收阻斷劑，主要有抗膽堿能和抗H1受體作用。阻滯H1受體具有鎮(zhèn)靜抗炎作用，而對抗膽堿與興奮β受體能降低膀胱逼尿肌張力。本研究中，單純應(yīng)用黛力新治療女性BPS，可以明顯緩解VAS、ICPI和夜尿增多癥，說明黛力新對BPS具有一定的鎮(zhèn)痛、舒張膀胱和抗焦慮作用。

人類膀胱中，β3受體占β受體的95%以上，是膀胱逼尿肌松弛的主要腎上腺受體[7]。米拉貝隆是高選擇性β3激動(dòng)劑，可以松弛膀胱逼尿肌，明顯改善儲(chǔ)尿期癥狀。薈萃分析的結(jié)果顯示，米拉貝隆能夠有效減少膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)患者尿頻次數(shù)和急迫性尿失禁次數(shù)，但與M3受體阻滯劑比較，在改善尿頻、尿急、尿失禁和夜尿次數(shù)方面無任何優(yōu)勢[8]。LENA等[9]在23例IC患者應(yīng)用米拉貝隆25 mg治療6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，米拉貝隆可以明顯改善患者尿急癥狀，但不能改善ICSI/ICPI、疼痛，所以建議作為BPS的輔助治療。本研究中，米拉貝隆組BPS患者可使患者尿頻及尿急改善，從而是使OABSS評分有改善的主要原因，盡管米拉貝隆可能存在一定心血管方面的不良反應(yīng)，但整體改善BPS患者尿頻尿急等OAB癥狀的有效性和安全性方面與國外研究結(jié)果近似[10-12]。而組間比較可見，單純米拉貝隆或者聯(lián)合黛力新治療在控制患者OABSS評分方面均優(yōu)于單純黛力新治療，這可能與米拉貝隆改善患者的尿急和急迫性尿失禁癥狀有關(guān)。在本研究中，當(dāng)黛力新聯(lián)合米拉貝隆，除了OABSS改善外，ICSI和白天尿頻次數(shù)也明顯改善，相較單獨(dú)使用黛力新效果更好。而尿頻、疼痛、排尿次數(shù)癥狀改善情況均優(yōu)于單純米拉貝隆，推測黛力新通過鎮(zhèn)痛和抗焦慮來提高米拉貝隆對BPS患者儲(chǔ)尿期癥狀的作用。

黛力新聯(lián)合米拉貝隆治療女性BPS的6周療程中，僅有輕度嗜睡和排尿不暢，無一例因不良反應(yīng)退出治療的病例。黛力新中的三氟噻噸和四甲蒽丙胺在治療效果方面發(fā)揮了抗抑郁及止痛的協(xié)同作用，而在不良反應(yīng)方面有一定的抵消。所以，黛力新主要不良反應(yīng)是口干、頭暈，嗜睡等，但是發(fā)生率極低，不需要任何治療，繼續(xù)服用1周后可以自行緩解[13]。本研究中，黛力新臨睡時(shí)服用，不良反應(yīng)更好，更容易耐受，參考了阿米替林應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)[5]。米拉貝隆的依從性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低且以輕癥為主，如高血壓[14]。黛力新和米拉貝隆聯(lián)合治療的不良反應(yīng)未見疊加效應(yīng)。對于閉角性青光眼、急性酒精、鴉片類中毒等患者，黛力新禁用。

總之，6周療程的黛力新聯(lián)合米拉貝隆綜合治療女性BPS門診患者有較好的療效，能夠明顯緩解疼痛、尿急和焦慮等臨床癥狀，且耐受性好，無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。