魏 潔，劉東方

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400010)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是除外乙醇和其他肝損害因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積為主要特征的臨床綜合征，與代謝紊亂和遺傳密切相關(guān)[1]。我國NAFLD患病率已上升至約29.81%，糖尿病患者NAFLD患病率高達(dá)52.55%[2]。NAFLD主要分為單純肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌五個階段，與肥胖、糖尿病、高血壓、心血管系統(tǒng)疾病、腫瘤及神經(jīng)認(rèn)知障礙等密切相關(guān)[1-3]。因此，研究糖尿病患者NAFLD的危險因素對于NAFLD及其遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防控具有重要價值。本研究旨在分析2型糖尿病合并NAFLD患者的臨床特征，并探討2型糖尿病發(fā)生NAFLD的危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020—2021年于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的初診2型糖尿病患者257例，所有納入的2型糖尿病患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即存在典型的糖尿病癥狀，加上以下4項中任意一項即可診斷2型糖尿病：(1)隨機(jī)靜脈血漿葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L；(2)或空腹靜脈血漿葡萄糖大于或等于7.0 mmol/L；(3)或75 g口服葡萄糖耐量試驗中葡萄糖負(fù)荷后2 h靜脈血漿葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L；(4)或靜脈血漿糖化血紅蛋白(HbA1c)水平大于或等于6.5%。對于無糖尿病典型癥狀者，改日復(fù)查確認(rèn)。

所有納入的2型糖尿病患者均完善腹部彩超明確是否存在脂肪肝，據(jù)脂肪肝超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝臟前場回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場回聲衰減；(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；(4)彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整；符合以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為脂肪肝。據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》將納入的初診2型糖尿病患者分為NAFLD組(174例)和非NAFLD組(83例)，即不飲酒或無過量飲酒史(過去1年男性每周攝入乙醇的量小于210 g，女性小于140 g)，未使用胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物，排除病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑷改c外營養(yǎng)、乳糜瀉、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乏β脂蛋白血癥、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征等可以導(dǎo)致脂肪肝的疾病，符合上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為NAFLD[2]。其他排除標(biāo)準(zhǔn)：近6個月使用過影響血糖或血脂的藥物、精神疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、甲狀腺疾病、惡性腫瘤。本研究符合重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院人體實驗委員會制定的道德標(biāo)準(zhǔn)，即2000年第五次修訂的《赫爾辛基宣言》。

1.2方法

1.2.1病史采集和人體學(xué)測量方法 詢問并收集所有研究對象的一般情況、高血壓、冠心病、腦血管疾病等病史。測量所有受試者的身高、空腹體重和血壓。計算BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.2.2生化檢測方法 所有受試者禁食8～12 h，次日清晨采集空腹靜脈血標(biāo)本用于檢測空腹血糖(FBG)、空腹血清胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、肝功能、尿酸，并留取晨尿清潔中段尿標(biāo)本用于測定尿白蛋白/肌酐比值。采用氧化酶法測定血清葡萄糖，電化學(xué)發(fā)光法測定血清胰島素(羅氏有限公司試劑盒，COBAS E411分析儀)。采用高壓液相色譜法測定HbA1c(BIO-RAD試劑盒，BIO-RAD D-10分析儀)，酶法測定(Hitachi747，日本東京)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。計算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5、TG/HDL-C比值、TyG指數(shù)=Ln[TG(mg/dl)×FBG(mg/dl)/2]。

1.2.3腹部彩超和內(nèi)臟脂肪檢測方法 禁食8～12 h后于我院超聲科完善腹部彩色多普勒超聲，據(jù)腹部彩色多普勒超聲結(jié)果明確是否存在脂肪肝。采用內(nèi)臟脂肪檢測裝置(HDS-2000，歐姆龍)檢測內(nèi)臟脂肪面積，并計算VAI(VAI=內(nèi)臟脂肪面積(cm2)/10)。

2 結(jié) 果

2.1初診2型糖尿病合并NAFLD患者臨床特征 在257例初診2型糖尿病患者中，NAFLD患者占67.7%(174例)。其中，NAFLD患者與非NAFLD患者相比，F(xiàn)BG、HbA1c、堿性磷酸酶、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶、TC、LDL-C、尿白蛋白/肌酐比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。NAFLD患者的收縮壓、舒張壓、BMI、VAI、FINS、HOMA-IR、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、尿酸、TG、TG/HDL、TyG指數(shù)高于非NAFLD(P<0.05)，而HDL-C低于非NAFLD患者(P<0.01)。見表1。NAFLD患者高血壓患病率顯著高于非NAFLD組(44.8%vs.28.9%，χ2=5.944，P=0.015)，高尿酸血癥患病率顯著高于非NAFLD組(35.1%vs.14.5%，χ2=11.726，P=0.001)。而兩組冠心病(5.2%vs.4.8%，χ2=0.015，P=0.904)、腦血管疾病(2.3%vs.4.8%，χ2=1.184，P=0.277)及糖尿病視網(wǎng)膜病變(19.0%vs.24.1%，χ2=0.904，P=0.342)患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 初診2型糖尿病NAFLD患者與非NAFLD患者的臨床特征或M(P25～P75)]

2.2初診2型糖尿病患者NAFLD的危險因素分析 以有無NAFLD為因變量(0為無NAFLD，1為有NAFLD)，以上述兩組單因素P<0.05的變量為自變量，包括年齡、有無高血壓(0為無高血壓，1為有高血壓)、BMI、VAI、皮下脂肪面積、HOMA-IR、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、有無高尿酸血癥(0為無高尿酸血癥，1為有高尿酸血癥)、TG/HDL比值、TyG指數(shù)。logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，初診2型糖尿病患者BMI、VAI、TyG指數(shù)及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶是NAFLD的獨立危險因素。見表2。

表2 初診2型糖尿病患者NAFLD危險因素分析

3 討 論

隨著居民生活水平的提高，肥胖及相關(guān)代謝綜合征的流行，NAFLD的患病率逐年升高。目前，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康查體肝酶異常的首要病因，NAFLD除引起肝臟本身的病變，發(fā)展為肝硬化外，甚至顯著增加發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，同時作為代謝綜合征的其中一部分，也與糖尿病、高血壓、心腦血管疾病甚至肝外腫瘤密切相關(guān)，嚴(yán)重危害人民身體健康。普通人群NAFLD的患病率在6.3%`45.0%之間，在2型糖尿病中NAFLD的患病率則更高[2]。因此研究影響初診2型糖尿病患者NAFLD的危險因素具有重要的價值。

胰島素抵抗是2型糖尿病病理生理的重要環(huán)節(jié)，NAFLD線粒體脂肪酸氧化受損、脂肪的異常分布及脂肪因子和細(xì)胞因子的變化等均與胰島素抵抗密切相關(guān)，胰島素抵抗可促進(jìn)NAFLD發(fā)生脂肪性肝炎、肝纖維化，增加肝臟相關(guān)死亡率和全因死亡率[5]。TyG指數(shù)是基于三酰甘油和葡萄糖的用于評估胰島素抵抗的簡便指標(biāo)，研究表明TyG指數(shù)評估胰島素抵抗與HOMA-IR相當(dāng)，甚至在部分人群中優(yōu)于HOMA-IR，TyG指數(shù)對于糖尿病、代謝綜合征等具有良好的預(yù)測價值[6-7]。因此，除HOMA-IR外，本研究還采用TyG指數(shù)對胰島素抵抗進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在初診2型糖尿病患者中，NAFLD患者HOMA-IR和TyG指數(shù)顯著高于非NAFLD患者。logistic回歸結(jié)果顯示，TyG指數(shù)是NAFLD的獨立危險因素，TyG指數(shù)每增加1，NAFLD的發(fā)生風(fēng)險增加1.09倍。這提示胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生NAFLD的危險因素，改善胰島素抵抗對于預(yù)防2型糖尿病患者NAFLD的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

肥胖患者NAFLD的患病率高達(dá)80%，肥胖是NAFLD的重要危險因素[8]。本研究結(jié)果顯示，初診2型糖尿病患者中，NAFLD患者BMI顯著高于非NAFLD患者，且BMI是NAFLD的獨立危險因素，2型糖尿病患者BMI每增加1 kg/m2，NAFLD的發(fā)生風(fēng)險增加29%。此外，有研究提示脂肪組織的分布在胰島素抵抗中發(fā)揮的作用比BMI更大，內(nèi)臟脂肪的堆積可增加NAFLD的風(fēng)險[9]，而其他一些研究則提示內(nèi)臟脂肪分布與NAFLD的關(guān)系并不確切[10]。因此，本研究進(jìn)一步測定了研究對象的內(nèi)臟脂肪，計算VAI并評估其與NAFLD的關(guān)系。本研究結(jié)果表明，初診2型糖尿病合并NAFLD的VAI顯著高于非NAFLD，且logistic回歸顯示VAI是NAFLD的獨立危險因素，2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪面積每增加10 cm2，NAFLD的發(fā)生風(fēng)險增加28%。這些結(jié)果提示，肥胖和內(nèi)臟脂肪的堆積與2型糖尿病NAFLD的患病率增加密切相關(guān)。因此，2型糖尿病患者控制體重預(yù)防肥胖可降低NAFLD的發(fā)生率，而減少內(nèi)臟脂肪堆積對于防控NAFLD也具有重要的意義。

脂質(zhì)代謝紊亂通過誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)沉積、激活胰島素抵抗相關(guān)信號通路、誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)是NAFLD病理過程的重要環(huán)節(jié)[11]。而近期有研究提示，NAFLD相關(guān)終末期肝病發(fā)展的關(guān)鍵并非三酰甘油的沉積，而是肝細(xì)胞的損傷，NAFLD三酰甘油的沉積是否及如何促進(jìn)肝細(xì)胞損傷并不確切，三酰甘油的累積反而可能是防止NAFLD進(jìn)行性肝損傷的保護(hù)機(jī)制[12-14]。因此,本研究也探討了血脂代謝紊亂與NAFLD的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，初診2型糖尿病中，NAFLD患者TG顯著高于非NAFLD患者，而HDL-C低于非NAFLD患者，并將TG/HDL-C比值引入Logistic回歸模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C被模型排除，但考慮到本研究樣本量局限，納入研究對象來源局限于我院就診患者，因此，以三酰甘油為代表的血脂代謝異常在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制仍需更多研究予以證實。

高血壓與NAFLD密切相關(guān)，隨血壓水平的升高NAFLD的患病率越高，而高血壓可促進(jìn)NAFLD肝臟纖維化[15]。本研究中2型糖尿病患者NALFD組血壓水平及高血壓患病率高于非NAFLD組。另外，既往的研究表明高尿酸血癥是NAFLD的重要危險因素，但也有研究提示二者之間沒有顯著的關(guān)聯(lián)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病NAFLD患者血尿酸水平及高尿酸血癥患病率高于非NAFLD患者。因而，除控制血糖達(dá)標(biāo)之外，對于合并高血壓或高尿酸血癥的2型糖尿病患者，控制血壓和尿酸達(dá)標(biāo)對于2型糖尿病NAFLD的防控意義也不容忽視。

本研究發(fā)現(xiàn)初診2型糖尿病合并NAFLD的患者高血壓、高尿酸血癥、胰島素抵抗、血脂代謝紊亂以及肝臟酶學(xué)異常的發(fā)生率更高。除采用HOMA-IR對研究對象的胰島素抵抗進(jìn)行評估外，本研究還采用基于TG、HDL-C、空腹血糖的TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)進(jìn)行評估，結(jié)果提示NAFLD患者TyG指數(shù)和HOMA-IR均高于非NAFLD患者，且TyG指數(shù)是NAFLD的獨立危險因素。除以BMI作為衡量指標(biāo)代表的肥胖是初診2型糖尿病NAFLD的獨立危險因素，本研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪沉積也是很重要的獨立危險因素。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，除控制血糖達(dá)標(biāo)、降低血壓和尿酸、糾正脂質(zhì)代謝紊亂之外，減重、減少內(nèi)臟脂肪堆積、改善胰島素抵抗對于初診2型糖尿病患者NAFLD的防控具有重要意義。