丁 浩，張 黎，陳 欣，何 玲

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014)

原發(fā)性免疫缺陷病(PID)是一類(lèi)與基因異常密切相關(guān)的疾病，其病因尚不完全清楚，目前已發(fā)現(xiàn)200余種致病基因[1-2]。PID的兒童對(duì)結(jié)核桿菌(Mtb)易感，而臨床表現(xiàn)常不典型，細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性率低，易誤診、漏診，死亡率高[1-2]。胸部影像學(xué)在PID合并Mtb感染兒童的臨床診斷及治療評(píng)估中具有重要作用，本文就其胸部影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，以提高對(duì)PID合并Mtb感染的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院期間診斷為PID合并Mtb感染的患兒25例(A組)，其中男23例，女2例；年齡13～22歲，其中有卡介苗(BCG)接種史或結(jié)核接觸史20例。根據(jù)2015年國(guó)際免疫學(xué)會(huì)(IUIS)發(fā)布的PID分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，本研究中，PID分為5種類(lèi)型，包括慢性肉芽腫病(CGD)14例，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)6例，先天性中性粒細(xì)胞減少癥(CN)3例，高IgE綜合征(HIES)1例，X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)1例。以同期診斷為結(jié)核病的免疫正?；純?5例作為對(duì)照(B組)；男17例，女8例；年齡3個(gè)月至10歲。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) PID：對(duì)患兒進(jìn)行基因檢測(cè)，有明確的PID突變基因，參照2015年國(guó)際免疫學(xué)會(huì)(IUIS)發(fā)布的PID分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)核感染：包括肺結(jié)核和卡介苗病2種類(lèi)型；其中，肺結(jié)核符合《兒童肺結(jié)核的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案(試行)》[3]；卡介苗病參照《桿狀病毒Calmette-Guérin疫苗引起的艾滋病毒感染和未感染兒童的疾病》[4]。

1.2方法

1.2.1儀器與方法 所有患兒均行胸部CT平掃及增強(qiáng)掃描，采用GE LightSpeed VCT 64排螺旋CT或Philips Brilliance iCT 256排螺旋CT掃描。掃描參數(shù)：100～140 kV，80～100 mA，層厚5.0 mm，部分重建為1.25 mm，螺距0.984∶1，掃描范圍從肺尖至肺底。增強(qiáng)掃描以碘海醇(300 mgI/mL)為對(duì)比劑，劑量按2.0 mL/kg。

1.2.2圖像分析 所有CT圖像均由2位有經(jīng)驗(yàn)的放射診斷醫(yī)師閱片分析，當(dāng)意見(jiàn)不一致時(shí)由更高年資醫(yī)師閱片分析并協(xié)商達(dá)成一致。主要觀察病變分布范圍、病變類(lèi)型(如實(shí)變影、結(jié)節(jié)狀影、粟粒結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、網(wǎng)格影等)，有無(wú)空洞、鈣化形成，胸部(縱隔、肺門(mén)及腋窩)有無(wú)淋巴結(jié)改變(如腫大、融合、壞死、鈣化等)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，肺內(nèi)病變分布與影像表現(xiàn)等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒肺內(nèi)病變范圍比較 比較兩組患兒肺內(nèi)病變的分布范圍，發(fā)現(xiàn)A組分布在3葉及以上者多于B組，局限于1葉者少于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒肺內(nèi)病變的范圍(n)

2.2胸部CT表現(xiàn) 在肺間質(zhì)改變(磨玻璃影、網(wǎng)格影)及腋窩淋巴結(jié)改變方面A組多于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)(圖1A～E)；在粟粒性結(jié)節(jié)、空洞、肺內(nèi)鈣化及胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大/鈣化/壞死方面A組少于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1F～H)；兩組在斑片狀影、肺實(shí)變、結(jié)節(jié)影、支氣管擴(kuò)張及胸膜改變方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

A.雙肺“磨玻璃”改變，邊界不清，透過(guò)磨玻璃影可見(jiàn)支氣管和血管束紋理；B.CGD診斷6年，合并肺結(jié)核 雙肺下葉間質(zhì)性改變，呈網(wǎng)格狀；C.同一患兒 10個(gè)月后隨訪，HRCT示肺間質(zhì)性改變明顯，有纖維化趨勢(shì)；D.CGD合并卡介苗病，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大并融合呈團(tuán)狀；E.CGD合并卡介苗病，左側(cè)腋窩淋巴結(jié)明顯腫大并壞死；F.SCID合并卡介苗病，3個(gè)月齡胸腺區(qū)域未見(jiàn)胸腺影；G.CGD合并肺結(jié)核 雙肺片絮模糊影，散在分布結(jié)節(jié)狀影，邊界模糊；H.同一患兒 9個(gè)月后隨訪，雙肺結(jié)節(jié)消失。

表2 兩組患兒的胸部CT表現(xiàn)

3 討 論

3.1PID與結(jié)核感染 人體在感染Mtb后產(chǎn)生以細(xì)胞免疫為主的抗結(jié)核免疫和以組織壞死為特征的變態(tài)反應(yīng)性損傷[5]，病理?yè)p害引起發(fā)病，肺部受累常見(jiàn)。機(jī)體抗結(jié)核過(guò)程依賴(lài)完整的白細(xì)胞介素-12/23-干擾素-γ(IL-12/23-IFN-γ)通路，需吞噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞等免疫細(xì)胞及多種細(xì)胞因子共同參與[2]。少數(shù)兒童接種卡介苗后，由于是減毒活疫苗，牛型結(jié)核分枝桿菌可在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，引起局部或全身性播散，導(dǎo)致卡介苗病[6]。由于先天性的免疫細(xì)胞缺乏或功能障礙，PID患兒對(duì)包括結(jié)核分枝桿菌在內(nèi)的多種病原菌易感[7-9]。在結(jié)核流行的地區(qū)，新生兒或嬰幼兒常規(guī)接種卡介苗或暴露于結(jié)核桿菌環(huán)境中，更易發(fā)生結(jié)核桿菌感染[1]。GLANZMANN等[1]及LEE等[7]的研究表明，PID合并Mtb感染(包括卡介苗病和肺結(jié)核)主要發(fā)生于SCID、CGD、孟德?tīng)栠z傳易感性分枝桿菌病(MSMD)、X連鎖高IgM 綜合征(XHIM)及HIES，與本研究相似。

3.2PID結(jié)核感染的胸部影像 PID合并Mtb感染時(shí)，其影像學(xué)表現(xiàn)與患兒機(jī)體殘存的免疫水平有關(guān)，相應(yīng)的胸部病變部位、性質(zhì)、形態(tài)及分布范圍等存在差異[10]。當(dāng)細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷時(shí)，Mtb容易在體內(nèi)大量繁殖播散，病變可以相互重疊甚至被掩蓋，使影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，較一般結(jié)核病診斷更加困難。

本研究中，感染Mtb的PID患兒肺內(nèi)病灶多肺葉性分布(3個(gè)以上肺葉)的發(fā)生率高(88.0%，22/25)，而不局限于單一的肺葉，這可能是由于PID患兒因抗結(jié)核免疫力不足，對(duì)Mtb的限制能力弱，使其易在體內(nèi)擴(kuò)展和播散，導(dǎo)致各肺葉均可受累而病變廣泛分布[8，10]。

本研究中感染Mtb的PID患兒的胸部CT表現(xiàn)呈現(xiàn)多形性、復(fù)雜性且不典型性，觀察組表現(xiàn)出如下影像學(xué)的特點(diǎn)。

磨玻璃影、網(wǎng)格影及腋窩淋巴結(jié)改變較多見(jiàn)。磨玻璃影提示病變存在活動(dòng)性和可治性[11]。當(dāng)Mtb播散累及廣泛肺泡而引起結(jié)核性肺泡炎時(shí)常常是重癥結(jié)核[12-13]。Mtb浸潤(rùn)引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維素樣滲出而表現(xiàn)網(wǎng)格影，后期甚至出現(xiàn)肺纖維化[13]，CT隨訪病灶往往持續(xù)存在，提示預(yù)后不良。腋窩淋巴結(jié)改變與BCG接種相關(guān)，此類(lèi)患兒均有BCG接種史，從而具有一定的診斷意義。由于腋窩處淋巴結(jié)與接種部位距離近，Mtb播散時(shí)經(jīng)淋巴系統(tǒng)引流首先累及該處，與機(jī)體殘存的免疫系統(tǒng)最先作用，因此較早出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)炎，后期可出現(xiàn)鈣化[14]。

粟粒性結(jié)節(jié)、空洞、肺內(nèi)鈣化及胸內(nèi)淋巴結(jié)改變則少見(jiàn)。粟粒性結(jié)節(jié)是結(jié)核菌經(jīng)血行播散的特征性表現(xiàn)，減毒活菌經(jīng)血液途徑播散至肺內(nèi)可出現(xiàn)粟粒性結(jié)節(jié)[1，15]。這在本研究中卻未出現(xiàn)，可能是接種的減毒結(jié)核桿菌由淋巴系統(tǒng)引流播散所致，與前述腋窩淋巴結(jié)炎多見(jiàn)相符。ZHANG 等[16]和李春華等[17]發(fā)現(xiàn)，AIDS合并肺結(jié)核較少形成空洞，認(rèn)為是由于抑制Mtb生長(zhǎng)的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞不足或功能缺陷而變態(tài)反應(yīng)低下，缺乏形成空洞的免疫學(xué)基礎(chǔ)。同樣地，PID患者存在不同程度的巨噬細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞缺陷，尤其是SCID患者，在感染Mtb后有相似的病理過(guò)程，因此在本組中空洞發(fā)生率低，有待進(jìn)一步研究。胸內(nèi)縱隔和(或)肺門(mén)淋巴結(jié)較少呈現(xiàn)液化壞死的環(huán)形強(qiáng)化，僅4例出現(xiàn)鈣化，這與一般肺結(jié)核不同。而6例SCID患兒均未出現(xiàn)縱隔或肺門(mén)淋巴結(jié)增大，CT還發(fā)現(xiàn)其中5例患兒胸腺異常(體積明顯小于同齡兒或缺如)，而胸腺是產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞的主要場(chǎng)所，若免疫缺陷以T淋巴細(xì)胞為主，則對(duì)Mtb感染缺乏應(yīng)答能力，淋巴結(jié)的反應(yīng)性增生較弱甚至缺乏[10]。

斑片狀影、肺實(shí)變、結(jié)節(jié)影、支氣管擴(kuò)張及胸膜改變?cè)趦山M間無(wú)顯著差異。兒童特別是嬰兒的支氣管和肺組織發(fā)育不成熟，Mtb的侵入引起支氣管、細(xì)支氣管黏膜及周?chē)g質(zhì)充血、水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，漿液性炎性滲出填充肺泡腔，從而導(dǎo)致肺實(shí)變[14]。CGD患兒由于反復(fù)的非特異性炎癥，可在肺部形成單發(fā)或多發(fā)的肉芽腫性結(jié)節(jié)，病理多為炎性反應(yīng)[11]。本研究中結(jié)節(jié)影(28.0%,7/25)呈單發(fā)或散發(fā)性分布，邊界多模糊，無(wú)空洞或鈣化，其中6例患兒經(jīng)抗結(jié)核治療后CT隨訪結(jié)節(jié)影消失，不同于一般的結(jié)核結(jié)節(jié)須經(jīng)纖維化或鈣化而愈合(圖1G、H)，病理顯示無(wú)典型的結(jié)核樣肉芽腫形成，這可能是由于Langhans巨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞功能受抑制，不易形成增殖性結(jié)核肉芽腫[10]。

本研究具有局限性：(1)本研究為回顧性分析，病例均為結(jié)核急性發(fā)作并經(jīng)基因診斷明確的PID患兒，病例數(shù)較少，而病情危重、發(fā)展迅速尚未經(jīng)基因明確的病例被未納入；(2)免疫正常組僅臨床上未診斷原發(fā)性免疫缺陷，未完全進(jìn)行基因分析明確，雖然正常免疫的概率較高，但難以排除個(gè)別發(fā)病較晚且臨床表現(xiàn)較輕的患者存在PID的可能；(3)對(duì)肺內(nèi)結(jié)節(jié)性病灶及胸內(nèi)淋巴結(jié)改變極少做病理活檢，不能完全確定其性質(zhì)，研究中均作為結(jié)核病表現(xiàn)的一部分進(jìn)行分析，有待進(jìn)一步病理明確。

總之，原發(fā)性免疫缺陷病合并結(jié)核桿菌感染的兒童，其胸部CT表現(xiàn)為多肺葉性分布病灶，呈實(shí)變、磨玻璃影、網(wǎng)格影、腋窩淋巴結(jié)改變等多種形態(tài)，而典型的結(jié)核征象如粟粒結(jié)節(jié)影、空洞、肺內(nèi)鈣化及胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大/鈣化/壞死少，診斷較困難，但仍有一定的特征性，在臨床上應(yīng)引起重視并進(jìn)一步研究。