張雪，亓志剛

(1.江蘇省無錫市惠山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214187；2 .南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥學(xué)部，無錫 214023)

鈣化防御是一種罕見的、危及生命的血管性綜合征，以皮下組織鈣化、組織缺血壞死和血管內(nèi)血栓形成為主要特征，鈣化部位常常伴有頑固性疼痛，可進展為潰瘍和周圍組織缺血性壞死，高發(fā)于終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)透析患者，確診患者預(yù)后通常較差[1]。骨密度減少/骨質(zhì)疏松是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者最常見的伴發(fā)疾病，諸多因素，如使用糖皮質(zhì)激素、活性維生素D合成不足和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等，都會引起礦物質(zhì)與骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)。對于鈣化防御的治療目前尚無統(tǒng)一的規(guī)范，而當(dāng)該類患者同時伴有骨密度減少/骨質(zhì)疏松時，治療難度更大。筆者在本文介紹1例臨床藥師參與鈣化防御伴骨密度減少的ESRD患者治療方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護全過程，分析該病例中存在的治療矛盾，并闡述個體化用藥方案的制定，為臨床對此類患者的處置和藥學(xué)監(jiān)護提供參考。

1 病例資料

患者，男，36歲。因“維持性血透6年余，左下肢疼痛2周”，于2019年11月27日入院?；颊?006年開始反復(fù)咳嗽、咯血，伴尿泡沫增多，診斷為韋格納肉芽腫，先后行血漿置換、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、免疫抑制劑治療。2012年8月因病情進展，診斷為韋格納肉芽腫、CKD5期、類固醇糖尿病，開始維持性血液透析、降壓、降糖、糾正CKD-MBD以及糾正貧血等治療，并予甲潑尼龍片(劑量≥4 mg·d-1)聯(lián)合嗎替麥考酚治療原發(fā)病，艾司奧美拉唑鎂腸溶片預(yù)防胃黏膜損傷。2017年因惡心、嘔吐、發(fā)熱、乏力等反復(fù)住院，胃鏡檢查顯示賁門炎慢性淺表性胃炎伴糜爛；2017年1月—2019年8月，患者進行3次骨密度檢查均顯示骨密度降低。

患者入院后，體檢發(fā)現(xiàn)左下肢可觸及皮下結(jié)節(jié)(圖1)，大小約1.5 cm×1 cm，表面光滑，活動度欠佳，無明顯觸痛。繼續(xù)予維持性血液透析，甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯控制原發(fā)病，艾司奧美拉唑抑酸護胃，骨化三醇、醋酸鈣、阿侖膦酸鈉預(yù)防骨質(zhì)疏松，其余降壓、糾正貧血等治療(相關(guān)藥物治療方案調(diào)整見表1)。2019年11月27日查胸部CT顯示主動脈壁鈣化，冠脈走行區(qū)高密度，腹腔內(nèi)部分血管壁鈣化，肝臟鈣化灶；復(fù)查骨密度依舊顯示骨密度降低。2019年11月28日查血鈣 2.20 mmol·L-1，血磷1.71 mmol·L-1，全段甲狀旁腺素(immunoreactive parathyroid hormone,iPTH)660.6 pg·mL-1，血肌酐645.4 μmol·L-1，25-羥維生素D 5.98 ng·mL-1。2019年12月3日ECT骨顯像顯示雙下肢皮下多發(fā)異位鈣化(圖2)。結(jié)合輔助檢查結(jié)果，高度懷疑鈣化防御，臨床藥師與醫(yī)師討論后予停用骨化三醇、醋酸鈣，并加用碳酸鑭、西那卡塞治療CKD-MBD。另外，臨床藥師經(jīng)與患者溝通得知患者近3年持續(xù)服用艾司奧美拉唑，目前并無胃部不適等胃炎表現(xiàn)，文獻報道長期使用質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPI)增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險，并與醫(yī)師溝通后停用。臨床藥師指導(dǎo)患者新增藥品用法及低磷飲食執(zhí)行要點并發(fā)放用藥指導(dǎo)單，患者于2019年12月6日帶藥出院?；颊叱鲈汉鬅o明顯誘因下出現(xiàn)左下肢疼痛，癥狀持續(xù)不緩解，于2019年12月20日再次入院。

圖1 鈣化防御初期表現(xiàn)——下肢皮下結(jié)節(jié)

圖2 雙下肢皮下多發(fā)異位鈣化(ECT骨顯像)

2019年12月21日查血鈣2.10 mmol·L-1、血磷1.48 mmol·L-1、血肌酐588.0 μmol·L-1，iPTH 88.10 pg·mL-1。2019年12月23日查25-羥維生素D 7.09 ng·mL-1。2019年12月24日復(fù)查iPTH 417.20 pg·mL-1急劇上升，血磷1.66 mmol·L-1、血鈣1.95 mmol·L-1、離子鈣0.98 mmol·L-1，考慮血鈣、25-羥維生素D低，臨床藥師建議保留阿倫磷酸鈉抑制骨吸收、預(yù)防骨質(zhì)疏松。而對于骨化三醇是否恢復(fù)使用，存在治療矛盾。醫(yī)生考慮到骨折對預(yù)后的影響，最終恢復(fù)骨化三醇治療(相關(guān)藥物治療方案調(diào)整見表1)。擬嘗試加用硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate，STS)治療鈣化防御。經(jīng)查閱文獻，結(jié)合患者情況，最終確定用法用量，于2019年12月28日開始嘗試予STS 64 g，每周3次，血透后靜脈滴注。2019年12月30日患者訴有咽痛，稍有咳嗽，并出現(xiàn)腹瀉，無腹痛，無畏寒、發(fā)熱，予小檗堿止瀉，查體考慮急性扁桃體炎予抗感染治療。2019年12月31日患者左下肢疼痛較前好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予STS治療?；颊咴?019年12月28日—2020年1月23日期間共使用STS 64 g，治療10次。2020年1月23日復(fù)查iPTH 182.70 pg·mL-1；血鈣 2.13 mmol·L-1，血磷1.52 mmol·L-1，血肌酐 547.1 μmol·L-1?；颊咦笙轮弁摧^前明顯好轉(zhuǎn)，皮下結(jié)節(jié)縮小，病情穩(wěn)定出院。

表1 相關(guān)藥物治療方案調(diào)整

2 討論

2.1鈣化防御的治療 鈣化防御臨床特點為皮下脂肪組織和真皮內(nèi)微血管閉塞，導(dǎo)致劇烈疼痛、缺血性皮膚壞死。皮膚活檢是鈣化防御的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，但因其可引起新發(fā)皮損，導(dǎo)致潰瘍難以愈合，在臨床實踐中有爭議。該患者左下肢皮下結(jié)節(jié)、疼痛無皮膚破潰，結(jié)合ECT骨顯像評估其處于鈣化防御早期階段。鈣化防御的危險因素包括高磷血癥、高鈣磷沉積、甲狀旁腺功能亢進、自身免疫病、長期透析、服用鐵劑、體質(zhì)量下降過快以及藥物使用(華法令、含鈣的磷結(jié)合劑、維生素D類似物、糖皮質(zhì)激素等)等[2-4]。鈣化防御的治療仍在探索中，由于涉及多個器官系統(tǒng)，往往需要多個學(xué)科共同協(xié)作，目前尚無指南或共識可供參考。近年來研究報道鈣化防御的治療包括去除誘因(如華法林、糖皮質(zhì)激素、鈣劑、活性維生素D等)，以及疼痛管理、皮膚損傷處理、高壓氧療法以及大劑量STS為主的藥物療法治療[5-6]。該患者存在的鈣化防御誘因包括糖皮質(zhì)激素、鈣劑、活性維生素D的使用，糖皮質(zhì)激素用來控制韋格納肉芽腫原發(fā)病，無法停用，故臨床藥師建議停用醋酸鈣及骨化三醇。另外，根據(jù)患者2019年11月28日血磷1.71 mmol·L-1，iPTH 660.6 pg·mL-1，建議加用非含鈣磷結(jié)合劑(碳酸鑭)、擬鈣劑(西那卡塞)積極治療高磷血癥和甲狀旁腺功能亢進，并先后10次予大劑量STS治療。

STS是一種氰化物中毒的解毒劑，早在2004年即有STS成功治療鈣化防御的報道[7]，但目前仍屬于超說明書用藥。STS治療鈣化防御的機制尚不清楚，有研究表明，STS是一種還原劑，易溶于水，可與多種金屬離子螯合形成化合物[8]，其中就可能通過螯合誘導(dǎo)鈣清除。另外，STS還具有抗氧化、血管舒張和抑制脂肪細胞鈣化的作用[5]。一項涉及60例鈣化防御透析患者(對照組與治療組各30例)的研究，對照組患者給予常規(guī)治療，治療組患者給予STS 25 g在透析結(jié)束0.5 h前進行靜脈注射。結(jié)果表明，與對照組比較，經(jīng)STS治療后患者病情緩解率顯著提高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者各項生活質(zhì)量評分提升顯著[9]。對于鈣化防御的治療，文獻報道STS的常用單次劑量為5～25 g，平均每周給藥3次，給藥方式主要為靜脈給藥[10]。諸多文獻中多個病例均采用一個典型的劑量，即為STS 25 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，在血液透析的最后30～60 min內(nèi)，每周靜脈注射3次[11-12]，安全性較好，少數(shù)患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐、低鈣血癥、QT間期延長、低血壓、代謝性酸中毒等[5-6]。有研究表明為了減輕不良反應(yīng)，對于體質(zhì)量<60 kg的患者可調(diào)整STS劑量為12.5 g[13]。也有小劑量STS治療嚴(yán)重鈣化防御的案例，每次給予患者STS 6.4 g，每周3次，連續(xù)治療1個月，患者疼痛完全緩解，皮損基本愈合，并未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)[14]。但尚無指南推薦STS的最佳治療劑量，現(xiàn)階段只能根據(jù)患者的病情、用藥后病情的改善程度以及患者的耐受程度來確定或調(diào)整STS的用法。該患者體質(zhì)量為48.9 kg(<60 kg)，處于鈣化防御早期階段，且患者骨密度減少、25-羥維生素D低、血鈣低，予STS 6.4 g溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL在血液透析后靜脈滴注，患者在使用STS過程中沒有出現(xiàn)明顯不適癥狀，經(jīng)過10次治療后病情好轉(zhuǎn)，提示有效。

有文獻報道對于鈣化防御合并高磷血癥、甲狀旁腺功能亢進患者，使用非含鈣磷結(jié)合劑(如碳酸鑭)優(yōu)于含鈣的磷結(jié)合劑[15]，碳酸鑭在降低血磷水平的同時不增加鈣負荷，可降低患者血管鈣化的風(fēng)險。同時，該患者在鈣化防御的基礎(chǔ)上，同時存在高磷及iPTH升高，建議給予鈣敏感受體激動劑西那卡塞治療，不僅可以抑制iPTH水平、降磷、減輕異位鈣化，也可減少骨折風(fēng)險[16]。CKD-MBD的治療藥物調(diào)整為碳酸鑭和西那卡塞后，患者相關(guān)指標(biāo)逐步改善，2020年1月23日復(fù)查iPTH 182.70 pg·mL-1；血鈣 2.13 mmol·L-1，血磷1.52 mmol·L-1，故暫不考慮甲狀旁腺切除術(shù)。2017 KDIGO指南推薦：CKD G5D 期患者，建議將iPTH水平維持在正常值上限的2～9倍[17]。然而對于亞洲人群，合適的iPTH范圍有待進一步研究。

2.2骨質(zhì)疏松的防治 患者為ESRD，長期使用糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)病(韋格納肉芽腫)，合并維生素D缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，這些因素均會導(dǎo)致患者骨密度下降，甚至最終導(dǎo)致骨折、致殘致死。根據(jù)《糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥預(yù)防與治療指南(2017)》，接受潑尼松治療劑量≥2.5 mg·d-1且療程≥3個月的成人患者，推薦優(yōu)化鈣劑(1000～1200 mg·d-1)和維生素D的攝入(600～800 U·d-1)及生活方式的改變[18]。另外，患者多次檢測25-羥維生素D濃度<10 ng·mL-1，專家共識建議至少將血清25-羥維生素D濃度調(diào)整至>20 ng·mL-1，以防止維生素D缺乏引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和骨密度的降低[19]。該患者似乎是有明確使用維生素D類及鈣劑的指征。由于腎衰竭患者對維生素D的1α羥化能力減弱，需使用已經(jīng)過1α羥化的阿法骨化醇或骨化三醇補充維生素D?；颊呒韧L期使用醋酸鈣、骨化三醇補鈣治療，阿侖膦酸鈉抗骨質(zhì)疏松，然而2019年11月復(fù)查依然存在骨密度降低。指南推薦對于骨密度降低患者( BMD：-2.5

2.3艾司奧美拉唑的使用 PPIs是目前臨床胃酸相關(guān)疾病治療中應(yīng)用廣泛、抑酸療效最突出的藥物。腎功能不全患者因其長期使用糖皮質(zhì)激素、常使用PPIs預(yù)防胃黏膜損傷。另外，該患者曾有慢性胃炎史、賁門撕裂史，故持續(xù)使用艾司奧美拉唑鎂腸溶片>3年。長期使用PPIs，胃內(nèi)pH值會發(fā)生改變，從而抑制腸道對鈣的吸收，增加骨折風(fēng)險[21]。有調(diào)查顯示預(yù)防應(yīng)用PPIs的住院患者中超過50%為無指征用藥。通過與患者溝通，臨床藥師了解到該患者在目前并無胃部不適等胃炎表現(xiàn)，既往賁門撕裂史可能與阿侖膦酸鈉的服用方法錯誤有關(guān)。目前服用甲潑尼龍劑量為6 mg·d-1，根據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(2018)》，患者無明確預(yù)防性使用PPIs指征[22]，與醫(yī)生溝通后予停用。

3 結(jié)束語

通過參與該患者的藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護，總結(jié)如下：①鈣化防御特異性治療方案仍需要進一步摸索，以STS為主的綜合性治療需要結(jié)合患者病情及耐受性調(diào)整，獲得最佳的治療劑量和療程；②患者鈣化防御伴骨密度降低，治療鈣化防御需避免外源鈣質(zhì)的補充，而防治骨質(zhì)疏松需要補鈣，二者之間存在治療矛盾。③長期使用PPIs會增加患者骨折的風(fēng)險，患者無明確的PPI使用指征時建議停用。