段寶京，方靈芝，李曉明，曹格溪，董占軍

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估是一種綜合運(yùn)用多學(xué)科方法考量藥品、設(shè)備、診療、技術(shù)的臨床必要性、經(jīng)濟(jì)性等因素對(duì)醫(yī)院決策者可能存在的影響的方法，對(duì)相關(guān)衛(wèi)生技術(shù)做出全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為醫(yī)院決策者遴選藥品等提供參考依據(jù)[1]，實(shí)現(xiàn)由傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)決策方式向科學(xué)、循證決策方式轉(zhuǎn)變，充分體現(xiàn)解決決策矛盾的價(jià)值[2]。我院在藥品遴選和評(píng)價(jià)工作中進(jìn)行大量研究和探索，并不斷完善和優(yōu)化我院制定的藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估量表[3-5]，該量表已得到健康中國(guó)研究中心藥品與健康產(chǎn)品專家委員會(huì)和河北省衛(wèi)生健康委員會(huì)的認(rèn)可，并發(fā)布《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》[6]和《河北省公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥(化學(xué)藥品)目錄遴選評(píng)價(jià)管理指南》(試行)，以推進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選工作的進(jìn)行。

抑郁癥是一種常見疾病，具有患病率高、自殺率高、疾病負(fù)擔(dān)重等特點(diǎn)，是中國(guó)傷殘健康生命年損失的第二大主因[7]。藥物是治療抑郁癥重要的方法，目前臨床中使用的大部分抗抑郁藥均是以調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)為基礎(chǔ)的，從三環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑發(fā)展到選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)。SSRIs藥物選擇性高，安全性與耐受性好，特別是心血管和抗膽堿能反應(yīng)少而輕[8]。此后雖然不斷有一些新型抗抑郁藥物上市，但SSRIs仍處于抗抑郁治療的一線地位。選用抗抑郁藥物需要個(gè)性化評(píng)估，綜合考慮患者因素(包括臨床特征、并發(fā)癥、既往使用抗抑郁藥的反應(yīng)與副作用、偏好)及藥物因素(包括療效、耐受性、相互作用、成本、使用方便、可獲得性)。但SSRIs藥物有6種之多，藥物之間既有共同點(diǎn)，也有各自獨(dú)特之處。本文以量化評(píng)分的方式對(duì)鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期實(shí)現(xiàn)降低患者的醫(yī)療成本，保障臨床藥物治療的先進(jìn)性和科學(xué)性，為藥品遴選及臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 研究方法

采用藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估量表，內(nèi)容包括藥品的藥學(xué)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、醫(yī)療保險(xiǎn)(醫(yī)保)屬性、基本藥物(基藥)屬性、貯藏屬性、市場(chǎng)屬性和企業(yè)屬性等共計(jì)10個(gè)大項(xiàng)、70個(gè)條目(表1中“□15”指該項(xiàng)評(píng)分為15分，其余同)，見表1。通過(guò)查閱藥品說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)外相關(guān)診療規(guī)范、指南、專家共識(shí)及高質(zhì)量文獻(xiàn)，使用藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估量表，對(duì)鹽酸氟西汀膠囊(Eli Lilly Company Limited，縮寫：Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(中美天津史克制藥有限公司，縮寫：GSK)進(jìn)行綜合比較。

表1 藥品量化評(píng)估量表及評(píng)估細(xì)則

續(xù)表1 藥品量化評(píng)估量表及評(píng)估細(xì)則

2 結(jié)果

2.1藥學(xué)特性 通過(guò)從藥物藥理作用機(jī)制及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、藥品質(zhì)量等方面，橫向?qū)Ρ韧愃幤返乃幚碜饔门c療效的優(yōu)劣勢(shì)及可替代性。SSRIs通過(guò)選擇性阻斷5-羥色胺(5-HT)攝取泵，抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的有效濃度，發(fā)揮抗抑郁的作用。因SSRIs選擇性高，相較于三環(huán)類等多靶點(diǎn)抗抑郁藥不良反應(yīng)少。SSRIs雖然有類似的作用機(jī)制，但結(jié)構(gòu)各異，對(duì)5-HT攝取泵的抑制能力也不同，其中帕羅西汀的抑制能力明顯強(qiáng)于氟西汀[9]，這也在一定程度上解釋帕羅西汀療效優(yōu)于氟西汀。另外，氟西汀通過(guò)抗5-HT2C受體產(chǎn)生激活作用，對(duì)于存在睡眠過(guò)多、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、疲乏等癥狀的低能量抑郁癥患者更為推薦，不適用于伴有顯著激越、失眠及焦慮的患者。帕羅西汀由于抗膽堿產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜作用，可能引起便秘、口干或嗜睡，可用于伴有失眠的患者。

氟西汀和帕羅西汀的藥動(dòng)學(xué)比較見表2。氟西汀及其活性代謝產(chǎn)物的半衰期均很長(zhǎng)，需要75 d才能達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài)，>65歲患者可能需要長(zhǎng)達(dá)105 d才能達(dá)穩(wěn)態(tài)[10]。氟西汀的長(zhǎng)半衰期導(dǎo)致其起效緩慢，劑量調(diào)整后需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能評(píng)估療效，停藥后藥物清除時(shí)間亦較長(zhǎng)。在代謝方面，氟西汀和帕羅西汀均為CYP 2D6強(qiáng)抑制劑，可產(chǎn)生藥物相互作用，導(dǎo)致藥效改變，耐受性下降，不良反應(yīng)和毒性增加。

表2 氟西汀與帕羅西汀藥動(dòng)學(xué)比較

藥品特性評(píng)分小結(jié)：SSRIs作用機(jī)制與其他抗抑郁藥物相比選擇性更高，作用機(jī)制有明顯優(yōu)勢(shì)，因此氟西汀和帕羅西汀在藥學(xué)特性上均屬于第2檔?？紤]到帕羅西汀對(duì)5-HT再攝取抑制的能力明顯強(qiáng)于氟西汀，起效更快，藥物相互作用相對(duì)更少，因此帕羅西汀得12分，氟西汀得10分。二者均為原研藥品，因此一致性評(píng)價(jià)均得5分。

2.2有效性 根據(jù)診療規(guī)范、指南、專家共識(shí)等推薦證據(jù)級(jí)別及高質(zhì)量研究結(jié)果，綜合評(píng)估藥品的臨床治療效果。指南或?qū)＜夜沧R(shí)在進(jìn)行藥物推薦時(shí)往往將SSRIs作為整體進(jìn)行推薦，見表3，其治療抑郁癥療效肯定且耐受性好，為一線治療藥物。在臨床上患者對(duì)一種SSRIs應(yīng)答/耐受不佳，而對(duì)另一種SSRIs應(yīng)答/耐受良好的情況很常見，因此SSRIs之間還是存在差異的。有研究者定量分析16種第2代抗抑郁藥治療抑郁癥的療效證據(jù)強(qiáng)度，結(jié)果表明帕羅西汀療效證據(jù)強(qiáng)于氟西汀[12]。一項(xiàng)大型網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[13]比較抗抑郁藥在抑郁急性期治療的療效和耐受性，結(jié)果顯示，在頭對(duì)頭比較時(shí)，帕羅西汀有效性好，氟西汀效果較差，但氟西汀耐受性佳。

表3 SSRIs在權(quán)威指南或共識(shí)推薦情況

有效性評(píng)分小結(jié)：氟西汀和帕羅西汀在治療抑郁癥方面療效肯定，耐受性好，屬于指南I級(jí)推薦A級(jí)證據(jù)，均得16分。查閱權(quán)威文獻(xiàn)對(duì)二者進(jìn)一步比較，帕羅西汀抗抑郁療效比氟西汀好，證據(jù)更充足。

2.3安全性 通過(guò)查閱藥品說(shuō)明書和相關(guān)文獻(xiàn)，從藥品不良反應(yīng)、特殊人群用藥、藥物相互作用及其他4個(gè)方面進(jìn)行藥品安全性評(píng)估。

2.3.1藥品不良反應(yīng) 在開始或劑量增加時(shí)，所有SSRIs都與短暫的惡心和胃腸道不適有關(guān)。SSRIs中，體質(zhì)量影響最小的是氟西汀，影響最大的是帕羅西汀，氟西汀有較小抗膽堿作用[14]。SSRIs通常耐受性好，總體不良反應(yīng)相似：治療早期常見的不良反應(yīng)包括為胃腸道不良反應(yīng)(惡心、稀便)，其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、嗜睡或失眠、出汗、震顫、口干、焦慮等。

但氟西汀和帕羅西汀不良反應(yīng)發(fā)生率存在明顯區(qū)別，見表4[15-17]。突然停止SSRIs治療，患者可能出現(xiàn)停藥癥狀，可能的影響因素包括服藥時(shí)間、藥物效力和藥物半衰期。半衰期較短的藥物易導(dǎo)致停藥反應(yīng)，故帕羅西汀較氟西汀更易引起停藥反應(yīng)。說(shuō)明書中指出二者均有重度不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：氟西汀罕見可引起喉頭水腫、胃和十二指腸潰瘍出血，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)4分；帕羅西汀十分罕見可引起嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)、肝衰竭，罕見引起腦缺血、腦血管意外、心肌梗死、心力衰竭、肺栓塞，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)4分。

表4 氟西汀和帕羅西汀的副作用

2.3.2特殊人群 老年用藥：SSRIs類藥物通常是老年患者抑郁藥物治療的首選[18]。一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究(1432例患者)的網(wǎng)狀薈萃分析[19]，結(jié)果表明帕羅西汀在中國(guó)老年抑郁癥患者中應(yīng)用心血管安全性高于氟西汀。

兒童用藥：氟西汀的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書指出<18歲兒童用藥的安全性和有效性尚不明確，不推薦應(yīng)用；國(guó)外資料表明氟西汀可用于>10歲與I型雙相情感障礙相關(guān)的抑郁癥，>8歲重度抑郁癥及>7歲強(qiáng)迫癥兒童。帕羅西汀兒童用藥的安全性和有效性尚不明確，未批準(zhǔn)用于兒童。研究表明氟西汀用于小兒抑郁癥療效確切[20-24]，帕羅西汀沒(méi)有發(fā)現(xiàn)益處[25]。綜上所述，兒童和青少年抑郁癥患者，可以應(yīng)用氟西汀，不建議使用帕羅西汀。

妊娠期和哺乳期用藥：氟西汀妊娠分級(jí)為C類風(fēng)險(xiǎn)，妊娠時(shí)通常不建議使用，尤其妊娠前3個(gè)月內(nèi)，妊娠后期使用可能增加新生兒早產(chǎn)、低體質(zhì)量、肺性高血壓等風(fēng)險(xiǎn)。帕羅西汀妊娠分級(jí)為D類危險(xiǎn)，妊娠期前3個(gè)月使用增加?jì)雰盒难芑胃怕剩焉锿砥谑褂每赡芘c新生兒并發(fā)癥有關(guān)[26-27]。二者均可部分從母乳排泌，氟西汀的半衰期較長(zhǎng)，容易在體內(nèi)聚集，應(yīng)避免使用。如必須在哺乳期應(yīng)用SSRIs，優(yōu)先推薦帕羅西汀，因其較少分泌進(jìn)入乳汁[28]。

氟西汀用于腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，肝功能不全應(yīng)減量或者降低給藥頻率。帕羅西汀片用于嚴(yán)重肝功能或腎功能損害者，推薦劑量為一日20 mg，如需加量應(yīng)控制在用藥范圍低限。

特殊人群評(píng)分小結(jié)：氟西汀可用于兒童、老人、孕婦、肝功能異常、腎功異常者，不可用于哺乳期婦女，得5分；帕羅西汀可用于老人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常、腎功能異常者，不可用于兒童，得5分。

2.3.3相互作用 氟西汀和帕羅西汀均可強(qiáng)效抑制CYP2D6同工酶，但氟西汀對(duì)CYP2C19、3A4也有不同程度的抑制作用，故其他經(jīng)CYP2D6的藥物對(duì)帕羅西汀的影響可能更大，而氟西汀較帕羅西汀易與其他藥物發(fā)生藥物相互作用。為了避免增加5-HT綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，二者禁止與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，建議氟西汀停藥5周后，帕羅西汀停藥14 d后方可應(yīng)用后者；禁止與利奈唑胺、靜脈用亞甲藍(lán)聯(lián)用。由于二者抑制CYP2D6，與匹莫齊特及硫利達(dá)嗪合用可使后者血藥濃度升高，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，禁止合用。因二者均存在聯(lián)合用藥禁忌，故相互作用均得1分。

2.3.4安全性其他評(píng)分 氟西汀有增加兒童、青少年和成人中自殺意念和行為的風(fēng)險(xiǎn)警示語(yǔ)，有致畸作用，不良反應(yīng)非均可逆，上市時(shí)間>5年，得1分。帕羅西汀有自殺傾向的警示語(yǔ)，有致畸作用，不良反應(yīng)非均可逆，上市時(shí)間>5年，得1分。

安全性評(píng)分小結(jié)：氟西汀和帕羅西汀不良反應(yīng)評(píng)分得4分，特殊人群評(píng)分均為5分，相互作用得分均為1分，安全性其它評(píng)分均為1分。

2.4經(jīng)濟(jì)性 從同通用名藥品、小類(治療某種疾病的同藥理作用機(jī)制藥品)、大類(治療某種疾病的所有藥品)三個(gè)角度，通過(guò)日治療費(fèi)用進(jìn)行橫向?qū)Ρ?，評(píng)估藥品經(jīng)濟(jì)性是否有優(yōu)勢(shì)。藥品日治療費(fèi)用根據(jù)河北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品交易采購(gòu)平臺(tái)中藥品的掛網(wǎng)價(jià)格計(jì)算可得。同通用名比較：鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費(fèi)用分別為14.64～16.94元和13.96元，在同通用名中最高，分別得1分。小類比較：與SSRIs所有藥品進(jìn)行比較，小類藥品日治療費(fèi)用區(qū)間為3.32～17.39元，日治療費(fèi)用中位數(shù)為6.54元，鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)及鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費(fèi)用均高于同類藥品中位數(shù)，得2分。大類比較：與常用抗抑郁藥物進(jìn)行比較，大類藥品的日治療費(fèi)用區(qū)間為2.70～19.50元，日治療費(fèi)用中位數(shù)為7.35元，鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)及鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費(fèi)用均高于同類藥品中位數(shù)，得2分。

經(jīng)濟(jì)性評(píng)分小結(jié)：鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(GSK)均得5分。

2.5其他屬性 氟西汀和帕羅西汀口服常釋劑型均在2019年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》醫(yī)保甲類目錄，無(wú)限制條件，醫(yī)保均得5分。二者均在2018年版《國(guó)家基本藥物目錄》目錄中，基本藥物均得5分。鹽酸氟西汀膠囊低于25 ℃保存，貯藏條件得5分；鹽酸帕羅西汀片遮光、密閉保存，得4分。鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片有效期均為36個(gè)月，藥品有效期均得4分。鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)在美國(guó)、歐洲上市，但未在日本上市，全球使用情況得2分；鹽酸帕羅西汀片(GSK)在美國(guó)、歐洲、日本均上市，得3分。Lilly為PharmExec公布的2018年全球前50制藥企業(yè)，鹽酸氟西汀企業(yè)信譽(yù)度得3分；GSK是中國(guó)合資企業(yè)，屬于世界銷售前50制藥企業(yè)，鹽酸帕羅西汀片得3分。

2.6藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估總分值 按上述評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片的總分值見表5。

表5 藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估總分值

3 討論

本研究對(duì)氟西汀、帕羅西汀的綜合評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，二者總體評(píng)價(jià)結(jié)果相當(dāng)，在治療抑郁癥方面具有不同于其他類抗抑郁藥物的作用機(jī)制，選擇性高，不良反應(yīng)小、安全性好，雖然價(jià)格偏高，但療效肯定，應(yīng)用廣泛。比較而言二者之間仍存在一些差異：帕羅西汀抗抑郁療效佳，療效證據(jù)多，易產(chǎn)生停藥癥狀，有鎮(zhèn)靜作用，不良反應(yīng)多，相互作用較少，不可用于兒童，可用于哺乳期婦女；氟西汀耐受性好，停藥無(wú)需減量，不會(huì)產(chǎn)生停藥癥狀，可用于兒童，但不可用于哺乳期婦女，鹽酸氟西汀膠囊(禮來(lái))全球應(yīng)用廣泛，企業(yè)信譽(yù)度好，儲(chǔ)藏條件要求低。臨床應(yīng)用時(shí)，可綜合考慮患者因素與藥物因素的差異選擇使用該兩種抗抑郁藥。我院制定Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估量表，可快速、便捷，并且科學(xué)、客觀、全面匯總藥品信息，為新藥入院遴選，優(yōu)化醫(yī)院藥品目錄，同類藥品選用提供全面、客觀的參考，助力臨床醫(yī)療過(guò)程中選擇安全、療效、經(jīng)濟(jì)性等綜合實(shí)力俱佳的藥品[5-7]。另外，由于此量化評(píng)分表受醫(yī)保政策、藥物價(jià)格、是否通過(guò)一致性評(píng)價(jià)、權(quán)威證據(jù)的更新等因素影響，同一藥物的評(píng)分均隨著上述因素的改變而動(dòng)態(tài)改變。