景嶸月 徐蕾 徐長(zhǎng)松 徐媚媚 胡偉 郭亮 陳月月 徐大可 朱亞梅 何靜 徐波

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性、進(jìn)展性自身免疫性疾病，目前在我國(guó)患病率為0.28 %，患病人數(shù)高達(dá)400多萬(wàn)，但緩解率僅為8.6 %[1]。未能有效控制的關(guān)節(jié)疼痛甚至關(guān)節(jié)殘障，以及骨質(zhì)疏松、心腦血管事件、惡性腫瘤等合并癥造成的嚴(yán)重影響，給患者個(gè)人、家庭及社會(huì)都帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。

在RA諸多合并癥中，骨質(zhì)疏松極為常見(jiàn)。研究[2]指出，RA患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于普通人群。RA骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的增加與疾病活動(dòng)度、廢用性骨質(zhì)疏松及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素等藥物治療相關(guān)[3]。因骨強(qiáng)度降低，在低創(chuàng)傷或非暴力情況下易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折或稱脆性骨折。RA患者髖部及椎體骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)高，易致脆性骨折，進(jìn)一步增加了本病致殘率與死亡率[4-5]。因此，對(duì)RA患者及早進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估十分重要。

目前臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估多采用骨密度(bone mineral density，BMD)檢測(cè)，而除此之外，仍有許多臨床危險(xiǎn)因素可增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)[6]。多項(xiàng)研究指出包括RA在內(nèi)的自身免疫性疾病患者，通過(guò)骨密度檢測(cè)正常仍可發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折[7-8]。2017年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)關(guān)于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療指南中推薦使用FRAX(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)[9]。FRAX評(píng)分基于臨床危險(xiǎn)因素，更有利于臨床對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的篩選。

鑒于自身病理特點(diǎn)，RA被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于RA病程進(jìn)展、糖皮質(zhì)激素使用等多重干擾因素，迄今對(duì)本病骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不能令人滿意。因此，本研究旨在運(yùn)用FRAX，探究中國(guó)RA患者骨折風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素，為建立更準(zhǔn)確、優(yōu)良的RA患者臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系提供研究依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

納入2017年6月至2019年6月于我院治療的52例RA患者，符合2009年ACR/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)為RA組。具體標(biāo)準(zhǔn)：①受累關(guān)節(jié)：1個(gè)中大關(guān)節(jié)(0分)、2～10中大關(guān)節(jié)(1分)、1～3個(gè)小關(guān)節(jié)(2分)、4～10個(gè)小關(guān)節(jié)(3分)、超過(guò)10個(gè)小關(guān)節(jié)(5分)；②血清學(xué)：類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性(0分)、其中之一低效價(jià)陽(yáng)性，即超過(guò)正常上限，但不超過(guò)3倍正常值上限(2分)、至少其中之一高效價(jià)陽(yáng)性，即效價(jià)超過(guò)3倍正常上限(3分)；③滑膜炎持續(xù)時(shí)間：少于6周(0分)、6周或更長(zhǎng)的時(shí)間(1分)；④急性期反應(yīng)物：CRP和ESR均正常(0分)、CRP或ESR升高(1分)。按照以上標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分6分或以上，可確診RA。

納入47例原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren's syndrome，pSS)患者，符合2016年干燥綜合征國(guó)際診斷(分類)標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)為pSS組。具體標(biāo)準(zhǔn)：①唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶≥1個(gè)/4 mm2(3分)；②抗SSA抗體/Ro抗體陽(yáng)性(3分)；③角膜染色：Ocular Staining Score評(píng)分≥5或van Bijsterveld評(píng)分≥4(1分)；④Schirmer試驗(yàn)≤5 mm/5 min(1分)；⑤自然唾液流率≤0.1 mL/min(1分)。按照以上標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分≥4，可確診pSS。

同時(shí)納入41例體檢健康者設(shè)為對(duì)照組。所有納入患者年齡在40～90歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除先天性骨骼發(fā)育畸形，妊娠，合并骨腫瘤、結(jié)核等其他病理性骨病以及I型糖尿病(胰島素依賴型)、成人期成骨不全、長(zhǎng)期未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良或慢性肝病等與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)的疾病。

所有納入的受試者均簽署知情同意書(shū)，記錄數(shù)據(jù)包括年齡、性別、體重、身高、骨折史、父母髖部骨折史、飲酒、吸煙狀況、女性月經(jīng)史及相關(guān)治療使用藥物，包括糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥及骨質(zhì)疏松相關(guān)干預(yù)藥物等。

1.2 雙能X線吸收測(cè)定法測(cè)定骨密度及判斷標(biāo)準(zhǔn)

利用雙能X線吸收測(cè)定儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測(cè)量患者骨密度，測(cè)量部位包括腰椎(L1～L4)、左側(cè)股骨頸及全髖，計(jì)算相應(yīng)部位T值，T值=(BMD測(cè)定值-中國(guó)正常成年人骨峰值)/中國(guó)正常成年人骨峰值標(biāo)準(zhǔn)差。

骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)骨質(zhì)疏松基金會(huì)指南推薦[10]，將腰椎(L1～L4)、股骨頸及全髖骨密度測(cè)量最低T值作為臨床骨質(zhì)疏松判斷標(biāo)準(zhǔn)：T≥-1.0，骨量正常；-2.5

1.3 FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用FRAX，進(jìn)入官方網(wǎng)站(http://www.sheffield.ac. uk/FRAX)對(duì)納入的受試者10年骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估，選擇中國(guó)地區(qū)模塊，輸入相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)算預(yù)測(cè)結(jié)果。危險(xiǎn)因素判定遵守FRAX官方網(wǎng)站使用說(shuō)明進(jìn)行，所有納入研究者數(shù)據(jù)重復(fù)輸入并計(jì)算2次以確保結(jié)果準(zhǔn)確性。

FRAX結(jié)果判定結(jié)合參考文獻(xiàn)[11]：主要骨質(zhì)疏松性骨折概率<10 %，為骨質(zhì)疏松性骨折低風(fēng)險(xiǎn)；主要骨質(zhì)疏松性骨折概率為10 %～20 %之間，為骨質(zhì)疏松性骨折中風(fēng)險(xiǎn)；主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20 %或髖部骨折概率≥3 %時(shí)，為骨質(zhì)疏松性骨折高危患者。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有納入RA組的受試者抽取清晨空腹血，標(biāo)本送至院檢驗(yàn)科，檢測(cè)指標(biāo)包括: 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors，RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、 C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。

1.5 RA疾病活動(dòng)度及關(guān)節(jié)功能狀況評(píng)估

結(jié)合實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查指標(biāo)結(jié)果，對(duì)納入RA組的患者進(jìn)行28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(disease activity score 28，DAS 28)，以及通過(guò)健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)調(diào)查表(health assessment questionnaire disability index，HAQ-DI)進(jìn)行關(guān)節(jié)功能狀況評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 FRAX危險(xiǎn)因素及相關(guān)治療藥物使用情況

本研究共納入受試者140例，其中RA組52例，pSS組47例，對(duì)照組41例。FRAX相關(guān)骨折危險(xiǎn)因素中，RA組體重低于對(duì)照組而高于pSS組(P<0.01)；身高、吸煙、飲酒、既往骨折、父母骨折在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RA組糖皮質(zhì)激素日平均計(jì)量與pSS組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而糖皮質(zhì)激素累積服用天數(shù)高于pSS組(P<0.05)。在使用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物等方面，RA組甲氨蝶呤的使用較pSS組多見(jiàn)，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 納入研究者基本信息及相關(guān)藥物使用Table 1 Basic information and related drug use of the research

2.2 BMD、FRAX評(píng)估及骨質(zhì)疏松干預(yù)藥物的使用情況

通過(guò)BMD測(cè)定，RA組腰椎及股骨頸平均T值較pSS組、對(duì)照組低(P<0.01或P<0.05)。RA組通過(guò)FRAX評(píng)估無(wú)論是否結(jié)合BMD，主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)均較對(duì)照組高(P<0.01)，主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)亦較pSS組高(P<0.01或P<0.05)。根據(jù)BMD檢測(cè)，RA組骨質(zhì)疏松患者數(shù)量較對(duì)照組多(P<0.01)，且較pSS組多(P<0.05)；FRAX評(píng)估中，RA組骨質(zhì)疏松患者數(shù)量較pSS組、對(duì)照組多(P<0.01)。對(duì)比單純BMD檢測(cè)，RA組、pSS組通過(guò)FRAX結(jié)合BMD評(píng)估主要骨質(zhì)疏松性骨折患者數(shù)量更多。在骨質(zhì)疏松干預(yù)藥物使用中，超過(guò)半數(shù)以上RA組患者在服用維生素D補(bǔ)充劑，約半數(shù)患者在服用鈣劑。見(jiàn)表2。

表2 BMD、FRAX評(píng)估及骨質(zhì)疏松干預(yù)藥物使用情況Table 2 Evaluation by BMD and FRAX and use of osteoporosis intervention

2.3 年齡、糖皮質(zhì)激素、絕經(jīng)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響

通過(guò)FRAX結(jié)合BMD評(píng)估，從年齡分析，RA組主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)均較對(duì)照組高(P<0.01或P<0.05)。RA組、pSS組使用糖皮質(zhì)激素患者主要骨質(zhì)疏松性骨折或髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)提高；RA組未使用糖皮質(zhì)激素患者主要骨質(zhì)疏松性骨折或髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)FRAX結(jié)合BMD評(píng)估較pSS組、對(duì)照組高(P<0.01或P<0.05)。對(duì)于納入未絕經(jīng)研究者，RA組通過(guò)FRAX結(jié)合或不結(jié)合BMD評(píng)估，主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)較pSS組、對(duì)照組高(P<0.01)；而對(duì)于納入絕經(jīng)研究者，RA組通過(guò)FRAX結(jié)合或不結(jié)合BMD評(píng)估，主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組高(P<0.01或P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 年齡、糖皮質(zhì)激素、絕經(jīng)與FRAX評(píng)估Table 3 Age, glucocorticoids, menopause, and FRAX assessment

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病活動(dòng)度、關(guān)節(jié)功能情況對(duì)RA骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響

通過(guò)FRAX結(jié)合BMD評(píng)估RA組10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率分低危、中危、高危組進(jìn)行分析，三組患者分別占RA組59.6 %(31)、28.8 %(15)和11.5 %(6)。如表4所示，ACPA、RF、ESR、CRP在低危、中危、高危三組中均值呈上升趨勢(shì)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；以DAS28-ESR評(píng)估RA疾病活動(dòng)度，HAQ-DI評(píng)估RA關(guān)節(jié)功能活動(dòng)障礙，高危組DAS28-ESR、HAQ-DI評(píng)分高于低位、中危組，中危組評(píng)分高于低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 RA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病活動(dòng)度、關(guān)節(jié)功能情況與FRAX評(píng)估Table 4 Laboratory indicators, disease activity, joint function, and FRAX assessment in RA patients

3 討論

本研究比較了WHO標(biāo)準(zhǔn)和FRAX來(lái)評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，受試者中20.0 %符合WHO標(biāo)準(zhǔn)，24.3 %符合結(jié)合BMD的FRAX評(píng)估，而RA組中34.6 %符合WHO標(biāo)準(zhǔn)，42.3 %符合結(jié)合BMD的FRAX評(píng)估(見(jiàn)表2)，WHO標(biāo)準(zhǔn)與FRAX之間存在差異，這一結(jié)果與Choi等[12]的研究結(jié)果一致。由此認(rèn)為，F(xiàn)RAX與單純BMD檢測(cè)相比可能更具敏感性。在本研究中，同時(shí)納入了pSS組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RAX結(jié)合或不結(jié)合BMD，RA組主要骨質(zhì)疏松性骨折高危風(fēng)險(xiǎn)均高于pSS組；通過(guò)BMD檢測(cè)，RA組腰椎或股骨頸平均T值低于pSS組，pSS低于對(duì)照組；而通過(guò)FRAX，無(wú)論是否結(jié)合BMD，pSS組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果證實(shí)，RA疾病本身更具骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病的另一種常見(jiàn)病pSS，F(xiàn)RAX并未將其列入危險(xiǎn)因素范疇，有低估其骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的可能。

骨質(zhì)疏松評(píng)估及治療的最終目的是預(yù)防骨折，尤其對(duì)于RA疾病本身即為骨折獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患病人群。研究指出，結(jié)合多種危險(xiǎn)因素，骨質(zhì)疏松需要結(jié)合FRAX擴(kuò)大定義范圍以便更全面篩選出高?；颊遊13]。自身免疫性疾病中全身炎癥過(guò)程是導(dǎo)致低骨量和骨質(zhì)疏松的重要原因之一，而在pSS患者中，代謝性酸中毒、遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、前列腺素E2增加等多種病理環(huán)境亦可引起骨質(zhì)流失，最終造成骨質(zhì)疏松[14]。因此，本研究認(rèn)為RA患者可結(jié)合FRAX與BMD的評(píng)估并及早進(jìn)行干預(yù)骨質(zhì)疏松的治療；同時(shí)，對(duì)于其他自身免疫性疾病如pSS，F(xiàn)RAX存在低估其風(fēng)險(xiǎn)的可能，F(xiàn)RAX本身需要進(jìn)一步改善以提高評(píng)估的準(zhǔn)確性。

本研究進(jìn)一步對(duì)受試者從年齡、糖皮質(zhì)激素及絕經(jīng)方面進(jìn)行分析(如表3)，證實(shí)高齡、糖皮質(zhì)激素的使用、絕經(jīng)后RA患者，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率高。糖皮質(zhì)激素是骨量丟失和骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險(xiǎn)因素，在使用早期即可抑制骨形成、增加骨吸收引起骨量丟失速度加快；即使低劑量、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素也可能與骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；此外，糖皮質(zhì)激素的使用還可引起高鈣尿癥，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼而引起骨質(zhì)疏松[15]。因此，ACR關(guān)于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療指南中，提出使用糖皮質(zhì)激素患者都應(yīng)接受鈣、維生素D的治療建議[16]。在本研究中，所有RA組或pSS組糖皮質(zhì)激素使用患者均已口服維生素D，僅部分口服鈣類制劑，這可能與鈣類制劑服用后有胃脘部不適、便秘等不良反應(yīng)，及醫(yī)患溝通不良、患者依從性欠佳等多種因素相關(guān)。目前，關(guān)于糖皮質(zhì)激素的劑量，包括平均日劑量以及累積劑量與骨質(zhì)疏松性骨折概率之間具有何種相關(guān)性依然存在爭(zhēng)議；在FRAX中，只是將曾經(jīng)或正在服用糖皮質(zhì)激素超過(guò)3個(gè)月以上、潑尼松每日劑量5 mg 以上(或同等劑量其他激素)列為臨床危險(xiǎn)因素，并未考慮糖皮質(zhì)激素的劑量依賴效應(yīng)，也缺乏對(duì)既往或目前狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素的使用是否存在風(fēng)險(xiǎn)差異的分析。在我們的數(shù)據(jù)分析中，同時(shí)發(fā)現(xiàn)無(wú)論是RA組、pSS組還是對(duì)照組，高齡、絕經(jīng)也是影響骨質(zhì)疏松性骨折概率的重要因素，這與之前研究[17-18]結(jié)果一致。女性絕經(jīng)后雌激素分泌的減少或男性隨著年齡增長(zhǎng)而致可利用雌激素水平的降低會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，由此雌激素缺乏和細(xì)胞衰老也被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的獨(dú)立機(jī)制[19]。

分析RA組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病活動(dòng)度、關(guān)節(jié)功能情況對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響(表4)，結(jié)果可見(jiàn)ACPA、ESR、CRP、DAS28、ESR、HAQ-DI與骨質(zhì)疏松性骨折概率呈正相關(guān)，證實(shí)RA特征性因素即高值炎癥指標(biāo)、疾病活動(dòng)度、HAQ-DI評(píng)分可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，這與此前多項(xiàng)研究[20-22]結(jié)果一致。研究表明，高滴度ACPA的RA患者骨密度下降明顯，可能與ACPA抗體和破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞上的瓜氨酸化波形蛋白結(jié)合，直接激活破骨細(xì)胞，誘導(dǎo)骨吸收和侵蝕相關(guān)[23]。HAQ-DI高評(píng)分RA患者由于關(guān)節(jié)疼痛或畸形限制了日常負(fù)重活動(dòng)、接受陽(yáng)光照射等，導(dǎo)致其骨量下降；同時(shí)他們也被認(rèn)為具有復(fù)發(fā)性跌倒的高風(fēng)險(xiǎn)，因而骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)更高。DMARDS可顯著控制與RA相關(guān)的炎癥，單獨(dú)或聯(lián)用DMARDS 降低RA疾病活動(dòng)度可阻止關(guān)節(jié)周圍侵蝕的進(jìn)展，改變骨骼重塑從而促進(jìn)骨骼形成，穩(wěn)定BMD以改善骨骼健康[24]。除了DMARDS，非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素亦可改善疾病活動(dòng)度，但在本研究中考慮受試者數(shù)量少，未能進(jìn)一步深入分析不同藥物對(duì)骨質(zhì)疏松的影響。

總之，根據(jù)本研究結(jié)果，我們建議RA患者骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可結(jié)合BMD與FRAX；長(zhǎng)期、大量服用糖皮質(zhì)激素以及高齡、絕經(jīng)后女性的RA患者更應(yīng)重視骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；有效控制RA疾病活動(dòng)度、改善關(guān)節(jié)功能情況有助于骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防。同時(shí)，我們也應(yīng)該關(guān)注pSS等其他自身免疫病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，僅基于BMD的干預(yù)閾值可能并不是最佳方式。當(dāng)然，我們的研究也存在一些不足，如回顧糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間，受試者存在表述不準(zhǔn)確可能；有部分受試者既往已確診骨質(zhì)疏松癥，已使用雙膦酸鹽或降鈣素類藥物，以及有部分已給予維生素D補(bǔ)充劑、鈣片等預(yù)防骨質(zhì)疏松，在此之前并未進(jìn)行FRAX或BMD評(píng)估，對(duì)本研究結(jié)果有一定影響；考慮本研究受試者數(shù)量較少，對(duì)于RA組或pSS組患者正在服用非甾體抗炎藥、改善病情等藥物對(duì)骨質(zhì)疏松的不同影響作用也未能進(jìn)一步分析，這些有待以后進(jìn)一步地深入挖掘。