劉明嶺 蘇保林 湯水福

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣東 廣州 510405 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，廣東 廣州 510405

狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)患者生活質(zhì)量、乃至生命有重要影響。近年來(lái)，隨著LN治療的進(jìn)步，患者的生存時(shí)間大大延長(zhǎng)，5年及10年生存率分別在94.3 %及89.3 %[1]。隨著年齡的增長(zhǎng)，以及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素等，又將面臨新的問(wèn)題，比如繼發(fā)骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)。SLE患者OP發(fā)病率在16 %左右，有腎臟損害者發(fā)生率更高[2]。OP最大的危害是骨折，骨折后對(duì)患者的生活質(zhì)量有重大影響。因此，積極防治LN繼發(fā)的OP有重大意義。

本團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)回顧性研究對(duì)LN繼發(fā)OP的中醫(yī)證型、臨床特征作了初步探討，認(rèn)為L(zhǎng)N繼發(fā)OP的中醫(yī)證型以脾腎陽(yáng)虛為主，占83.3 %。為探索該證型OP的臨床特征及影響因素，進(jìn)一步開(kāi)展脾腎陽(yáng)虛證的LN繼發(fā)OP前瞻性研究有一定意義。下面將該研究總結(jié)如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

收集2018年1月至2020年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門(mén)診及病房就診的LN患者60例。依據(jù)骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，將LN患者分為骨質(zhì)疏松組(OP組)與非骨質(zhì)疏松組(非OP組)，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年推薦的LN診斷標(biāo)準(zhǔn)，OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第3稿)[3]；脾腎陽(yáng)虛證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)提出的《狼瘡腎炎的診斷、辨證分型及療效評(píng)定》中對(duì)脾腎陽(yáng)虛證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4](主癥：面浮肢腫，甚至全身浮腫，畏寒肢冷，神疲乏力，腰膝酸冷。次癥：面色無(wú)華，便溏尿少，惡心嘔吐。舌脈：舌淡胖，苔白，脈沉細(xì)弱。符合2條主癥，或1條主癥，2條次癥，參考舌脈即可確定)。參與判斷證型的醫(yī)師要求主治及以上資格，以保證證型判斷的準(zhǔn)確性。②患者年齡18～60歲。③患者知情同意，自愿加入本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期患者。②合并心、腦、造血系統(tǒng)等其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。③合并甲狀腺、甲狀旁腺、糖尿病、非骨質(zhì)疏松性骨病、關(guān)節(jié)結(jié)核等疾病。④?chē)?yán)重感染等并發(fā)癥或已行透析治療的患者。本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：K[2020]068)。

1.2 研究方法

根據(jù)病史及骨密度結(jié)果，將符合OP診斷的納入OP組，不符合OP診斷的納入非OP組。比較兩組患者的一般疾病特征(包括年齡、性別、病程、骨折病史、股骨頭壞死、糖皮質(zhì)激素使用史、免疫抑制劑使用史、鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽使用史)、骨密度相關(guān)指標(biāo)[包括骨密度(檢查腰椎及髖部)T值或Z值，25羥基維生素D水平]、受累臟器、臨床表現(xiàn)[包括皮疹、光過(guò)敏、脫發(fā)、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎或痛、腰痛或酸、骨痛、肌炎(需除外藥物相關(guān))、雷諾現(xiàn)象、肢體水腫、心包積液、胸水、腹水、發(fā)熱、畏寒]、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)、尿液指標(biāo)、腎功能、炎癥指標(biāo)及免疫指標(biāo))的差異、疾病活動(dòng)度(SLEDAI評(píng)分)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的疾病特征分析

OP組年齡24～62歲,平均42.1歲，男女比例為4∶26，平均病程113.8個(gè)月；非OP組均有使用鈣劑，25例使用維生素D，均未使用雙膦酸鹽，年齡18～62歲，平均34.5歲，男女比例為1∶29，平均病程68.2個(gè)月。OP組與非OP組比較，OP組的年齡更大、病程更長(zhǎng)，使用雙膦酸鹽的比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)。25羥基維生素D水平，OP組明顯低于非OP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 OP組與非OP組的疾病特征分析Table 1 Analysis of disease characteristics in OP group and non-OP

2.2 兩組患者受累臟腑的比較

從受累臟腑來(lái)看，OP組患者肝臟受累較非OP組明顯較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 OP組與非OP組患者的受累臟腑(n)Table 2 Viscera involved in OP group and non-OP group (n)

2.3 兩組患者的臨床表現(xiàn)比較

在臨床表現(xiàn)方面，OP組患者在畏寒、骨痛、心包積液方面明顯多于非OP組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 OP組與非OP組的臨床表現(xiàn)[n(%)]Table 3 Clinical manifestations in OP group and non-OP group [n(%)]

2.4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

血常規(guī)方面，OP組患者白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、血小板數(shù)明顯低于非OP組(P<0.01)，但均在正常范圍。尿液指標(biāo)方面，OP組的尿蛋白定量明顯高于非OP組(P<0.01)。在腎功能指標(biāo)方面，OP組的尿素氮、胱抑素C升高的程度明顯高于非OP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；因此，OP組的腎小球?yàn)V過(guò)率明顯低于非OP組(P<0.01)。在炎癥指標(biāo)方面，OP組的血沉、CRP明顯高于非OP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但兩組在免疫指標(biāo)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 OP組與非OP組的化驗(yàn)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of laboratory indexes between OP group and non-OP

2.5 LN繼發(fā)OP的影響因素分析

通過(guò)二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，LN繼發(fā)OP的影響因素包括年齡大、病程長(zhǎng)、尿素氮升高。見(jiàn)表5。

表5 狼瘡性腎炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate logistic regression analysis of influential factors of secondary osteoporosis to lupus nephritis

3 討論

OP是以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易于發(fā)生骨折為特征的一種全身性骨骼疾病。根據(jù)發(fā)病原因，可分為原發(fā)性O(shè)P和繼發(fā)性O(shè)P，LN引起的OP屬于繼發(fā)性O(shè)P。OP是LN較常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[5]。研究表明SLE骨折的發(fā)生率為34.6 %，因此嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量和提高死亡率[6]。

LN繼發(fā)OP影響因素較多，本研究發(fā)現(xiàn)，在性別、藥物使用、LN活動(dòng)相似的情況下，LN繼發(fā)OP的影響因素包括年齡偏大、病程較長(zhǎng)、腎功能下降、炎癥指數(shù)高。Meta分析[2]顯示，SLE繼發(fā)OP的患者除了與年齡、病程有關(guān)外，還與糖皮質(zhì)激素累積劑量大、激素治療周期長(zhǎng)、狼瘡損傷指數(shù)高、絕經(jīng)時(shí)間早有關(guān)，而與糖皮質(zhì)激素日劑量、體質(zhì)指數(shù)關(guān)系不大。這與本研究結(jié)果較一致。SLE合并OP與年齡密切相關(guān)。有研究[7]報(bào)道，絕經(jīng)前SLE合并OP的發(fā)生率為4 %～31.9 %，絕經(jīng)后則高達(dá)48 %～60.5 %。病程越長(zhǎng)，則患者使用的藥物時(shí)間越長(zhǎng)，尤其是長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，哪怕是小劑量激素，都將嚴(yán)重影響骨代謝，誘導(dǎo)OP的發(fā)生[8]。LN的基本病理改變是血管炎。LN患者體內(nèi)IL-1、IL-6、TNF等細(xì)胞因子水平升高，通過(guò)影響OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)，引起破骨細(xì)胞活化、成骨細(xì)胞抑制，導(dǎo)致OP[9]。肝腎受累是導(dǎo)致OP發(fā)生的重要因素，因?yàn)楦闻K、腎臟中有活化25( OH) D3的羥化酶，這兩臟受累必然會(huì)影響這一生物轉(zhuǎn)化，因此OP組中羥基維生素D水平更低，從而影響骨的礦化，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。值得慶幸的是，我們發(fā)現(xiàn)OP組的抗骨質(zhì)疏松藥物治療率較高，使得兩組的骨折發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。

臨床表現(xiàn)對(duì)判斷LN繼發(fā)OP也有一定幫助。如出現(xiàn)畏寒、骨痛、心包積液等表現(xiàn)時(shí)，醫(yī)生需警惕是否存在OP。從中醫(yī)角度來(lái)看，腎主骨，脾為氣血生化之源，主運(yùn)化水濕，陽(yáng)主溫煦，脾腎陽(yáng)虛，則骨失所養(yǎng)表現(xiàn)為骨痛，水濕不化停聚心包可為心包積液，陽(yáng)虛失于溫煦則畏寒。脾為氣血生化之源、腎主骨生髓，脾腎陽(yáng)虛，精、氣、血不足，骨失所養(yǎng)，可致骨痿。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)OP的判斷也有一定提示意義。本研究發(fā)現(xiàn)LN繼發(fā)OP患者的WBC、HB、PLT水平更低，BUN、Cys-C、eGFR降低，尿蛋白定量水平更高，ESR、CRP水平升高明顯，提示LN疾病本身的炎癥及腎功能?chē)?yán)重受損也參與了OP的發(fā)生與發(fā)展。有研究[10]報(bào)道，脾腎陽(yáng)虛的LN血尿、蛋白尿、肌酐、尿素氮明顯升高，與本研究報(bào)道較一致。

通過(guò)本研究表明，LN繼發(fā)OP脾腎陽(yáng)虛的患者與非OP患者比較，患者年齡偏大、病程較長(zhǎng)、肝臟受累的比例較高，畏寒、骨痛、心包積液的臨床表現(xiàn)更常見(jiàn)，白細(xì)胞、貧血、血小板數(shù)量、腎小球?yàn)V過(guò)率、25羥基維生素D水平降低，ESR、CRP、尿素氮、胱抑素C、尿蛋白定量水平升高。回歸分析表明，年齡大、病程長(zhǎng)、尿素氮升高是脾腎陽(yáng)虛證的LN繼發(fā)OP的主要影響因素。本研究對(duì)了解脾腎陽(yáng)虛證的LN繼發(fā)OP的臨床特征及影響因素有一定價(jià)值，對(duì)臨床有一定指導(dǎo)意義。但由于時(shí)間、人力的限制，本研究存在樣本量不大、病例選擇有偏倚、信息收集不全面(如無(wú)體質(zhì)指數(shù)、骨代謝指標(biāo))等不足之處。