譚曉霞 洪麗榮 謝鳳 曾慶祥 連曉芬 黃政杰 張帆*

1.北京大學深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518000 2.汕頭大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，廣東 汕頭 515041

目前我國糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率約為10.9 %(20～79歲)，位于世界首位[1]，糖尿病微血管病變是DM的特異性并發(fā)癥，可累及全身各組織器官，如腎臟、視網(wǎng)膜及周圍神經(jīng)。研究[2-3]表明糖尿病微血管病變可導致骨組織灌注減少，骨組織缺血缺氧及營養(yǎng)障礙致使骨組織代謝異常，促進骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的發(fā)生和發(fā)展。DR是DM常見的微血管病并發(fā)癥之一，目前關(guān)于T2DM患者BMD、骨代謝指標及骨量異常情況與DR的關(guān)系研究仍較少，本研究通過對T2DM患者合并及不合并DR進行BMD測定和骨代謝指標檢測，為T2DM患者預防OP、減少骨折的發(fā)生提供科學依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 對象

選取2018年12月至2019年12月在北京大學深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的且年齡≥20歲的T2DM患者作為研究對象，所選研究對象診斷標準均符合2010年美國糖尿病協(xié)會(ADA)的T2DM診斷標準[4]。排除長期臥床、嚴重感染、肝腎功能不全、長期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素及可影響骨代謝的疾病，如骨腫瘤、甲狀(旁)腺功能亢進或減退等其他內(nèi)分泌代謝疾病。

1.2 研究方法

1.2.1問卷調(diào)查：采用問卷調(diào)查了解研究對象的年齡、性別、月經(jīng)史、糖尿病史、既往病史、藥物治療情況及抽煙、飲酒習慣。

1.2.2體格檢查：測量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍等體格參數(shù)。體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)；腰臀比(waist-hip ratio，WHR) =腰圍(m)/臀圍(m)。

1.2.3生化指標檢測：抽取研究對象空腹靜脈血，采用貝克曼全自動生化免疫分析系統(tǒng)檢測血鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)，采用毛細管電泳色譜法測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，采用羅氏電化學發(fā)光分析儀檢測I型前膠原氨基端延長肽(PINP)、血清Ⅰ型膠原C端肽(β-CTX)、25羥基維生素D[25(OH)D3]、N端骨鈣素(N-MID)等骨代謝指標，收集24 h尿液采用貝克曼自動濁度免疫化學法進行24 h尿Ca定量。

1.2.4眼底照相檢查及DR診斷：采用Canon公司生產(chǎn)的CR-2數(shù)字眼底照相機對研究對象進行眼底檢查和眼底照相，參照2014年中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組制定的中國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南[5]診斷DR。

1.2.5BMD測定及OP診斷：使用DXA骨密度測定儀(美國 GE Lunar DPX Prodigy)測量研究對象腰椎L1～L4、股骨頸及股骨的BMD，單位為g/cm2，通過DXA軟件評估各部位T值、Z值。參考 WHO推薦標準[6]對OP進行診斷：T值≥-1為骨量正常，-2.5

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究共選取616例T2DM患者，其中女性234例，占38.0 %，男性382例，占62.0 %；年齡為22～88歲，平均年齡為(57.3±12.1)歲[女性為(60.7±10.3)歲，男性為(55.3±12.7)歲]，糖尿病病程3月～40 年，平均病程為(10.0±7.1)年。按是否合并DR分為無DR組452例和DR組164例，共檢出骨量正常291例(47.2 %)，骨量減少247例(40.0 %)，骨質(zhì)疏松癥79例(12.8 %)。

2.2 研究對象一般資料的比較

與無DR組比較，DR組糖尿病病程偏長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。性別、年齡、BMI、WHR、血壓、抽煙、飲酒、HbA1c在2組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究對象一般情況的比較Table 1 Comparison of general data among the study

2.3 2組各部位骨密度的比較

與無DR組比較，DR組腰椎L1～L4、股骨及股骨頸BMD、T值和Z值均偏低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、表3、表4。

表2 2組各部位BMD的比較Table 2 Comparison of BMD of different parts between the two groups

表3 2組各部位骨密度T值的比較Table 3 Comparison of T scores of different parts between the two

表4 2組各部位骨密度Z值的比較Table 4 Comparison of Z scores of different parts between the two

2.4 2組骨代謝指標的比較

與無DR組相比，DR組血Ca、24 h尿Ca、25(OH)D3偏低及血P、β-CTX偏高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，DR組PTH、ALP、PINP、N-MID偏高，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組骨代謝指標的比較Table 5 Comparison of bone metabolic indexes between the two

2.5 2組骨量異常患病情況的比較

無DR組骨量異?；疾÷蕿?0.2 %，DR組骨量異?；疾÷蕿?9.8 %，經(jīng)多因素分析調(diào)整年齡、性別、糖尿病病程及Cr等因素后，DR組骨量異?；疾÷势?，是無DR組的1.48倍(95 %CI: 0.99～2.22，P< 0.05)。見表6、表7。

表6 2組骨量減少及OP患病情況的比較[n(%)]Table 6 Comparison of bone loss and the incidence of OP between the two groups[n(%)]

表7 骨量異常影響因素的二分類多元Logistics回歸分析(n=616)Table 7 Logistic regression analysis of the influential factors of bone mass abnormality (n=616)

3 討論

隨著社會的發(fā)展和人們生活方式的改變，DM和OP已成為常見的公共衛(wèi)生問題。研究表明DM患者因糖基化終末產(chǎn)物增加[7]、胰島素缺乏[8]、內(nèi)臟脂肪組織比例增加[9]及微血管病變[10]等導致鈣磷代謝紊亂影響骨代謝，使BMD下降，發(fā)生OP的患病率增高。DR是DM主要的微血管病變之一，可致失明，導致患者跌倒骨折風險增高。目前關(guān)于T2DM患者BMD、骨代謝指標及骨量異常情況與DR的關(guān)系研究仍較少，本研究通過對T2DM患者合并及不合并DR進行BMD測定和骨代謝指標檢測，為T2DM患者預防OP、減少骨折的發(fā)生提供科學依據(jù)。

目前，DXA骨密度儀測定BMD是臨床上診斷OP的常用手段[11]。骨代謝包括骨形成和骨吸收，分別由成骨細胞和破骨細胞完成的，骨代謝指標是骨骼在重塑過程中的產(chǎn)物，包括骨形成標志物和骨吸收標志物，可及時反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，用于OP的診斷分型、療效評估及骨折的風險預測[12]。本研究檢測的骨代謝指標包括β-CTX、P1NP、N-MID、25(OH)D3、ALP及PTH。

骨基質(zhì)主要由1型膠原組成，血清P1NP水平能特異地反映成骨細胞合成1型膠原的能力，是骨形成標志物[13]。本研究中，DR組患者血清P1NP水平升高，提示I型膠原的合成速率加快，骨轉(zhuǎn)換率活躍。但由于DR患者往往合并糖尿病腎病，DR組Cr水平偏高，血清總P1NP升高可能受腎功能不全影響[14]。

β-CTX是I型膠原分解的特異產(chǎn)物，血清β-CTX水平直接反映了破骨細胞的骨吸收活性，是骨吸收標志物[15]。本研究中，DR組血清β-CTX水平明顯升高，提示I型膠原纖維分解增多，破骨細胞活性增強，促進骨吸收。

N-MID是成骨細胞合成及分泌的一種非膠原骨蛋白，血清N-MID 水平可反映機體骨形成和轉(zhuǎn)換率，是骨形成標志物[16]，本研究中，DR組N-MID升高，提示骨轉(zhuǎn)換率加快。

25(OH)D3在機體中性質(zhì)相對穩(wěn)定且半衰期較長，是維生素D在機體血液循環(huán)中的主要形式，能有效反映人體維生素D的儲存水平，從而判斷機體骨轉(zhuǎn)化情況[17]。本研究中，DR組25(OH)D3明顯偏低，提示DR患者維生素D的儲存水平低下，其原因可能與合并糖尿病腎病腎功能惡化、腎臟1-α羥化酶缺乏或功能受限有關(guān)[18]。

ALP是評價骨形成和骨重建的常用生化指標，當骨轉(zhuǎn)換率增高時，ALP升高[19]。本研究中DR組血清ALP升高，但血清總ALP水平僅50 %來源于骨骼，受血糖控制、肝臟疾病等多種因素影響，用于評估糖尿病患者的骨代謝狀態(tài)可能缺乏特異性[20]。

PTH是由甲狀旁腺主細胞合成分泌的，對維持機體鈣磷平衡和調(diào)節(jié)骨代謝起著作用。PTH分泌受血清Ca、維生素D等影響。當機體血Ca偏低，刺激PTH分泌，促進破骨細胞的骨吸收，動員骨Ca入血，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[21]。本研究中，DR組血清Ca偏低，血清P、PTH偏高，提示繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

本研究結(jié)果提示，①骨代謝指標與DR：DR組患者血清Ca、24 h尿Ca、25(OH)D3偏低，血清P、PTH、ALP、β-CTX、PINP、N-MID偏高，表明合并DR的T2DM患者骨形成指標(ALP、PINP和N-MID)和骨吸收指標(β-CTX)均升高，骨轉(zhuǎn)換率增快，骨代謝呈亢進狀態(tài)，與孫露銀[22]研究結(jié)果一致。DR患者低Ca血癥、高P血癥和高水平的PTH，提示繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥，與楊華梅等[23]研究結(jié)果一致。②骨密度與DR：DR組腰椎L1～L4、股骨及股骨頸BMD明顯降低，骨量異常患病率偏高(59.8 % vs 50.2 %，OR=1.48；95%CI：0.99～2.22，P<0.05)，表明T2DM患者DR的發(fā)生是并發(fā)骨量異常的危險因素，與朱劍等[24]、劉菊等[25]研究結(jié)果一致。

綜上所述，DR是T2DM患者并發(fā)骨量異常的重要危險因素，DR引起骨形成與骨吸收均增加，骨轉(zhuǎn)換呈現(xiàn)為高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，骨轉(zhuǎn)換率增快，骨密度下降。所以需加強對糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的認識和健康教育，定期篩查糖尿病微血管并發(fā)癥和檢測β-CTX等骨代謝指標，及時給予有效的干預和治療，有助于DR患者骨質(zhì)疏松的早期診斷和預防。