李曉平 張 彤

(四川省彭州市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心婦女保健部，四川 彭州 611930)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，臨床主要特征為慢性無(wú)排卵、高雄激素血癥、多囊性卵巢形態(tài)等，是導(dǎo)致不孕的主要原因[1]。西醫(yī)多采用調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等藥物治療，效果并不十分理想，且長(zhǎng)期用藥有產(chǎn)生耐藥、胃腸道反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)、且易復(fù)發(fā)[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PCOS屬中醫(yī)學(xué)“閉經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”等范疇，病機(jī)以腎虛為主，兼夾痰濕、血瘀，治則當(dāng)補(bǔ)腎化痰祛瘀[3]。啟宮丸出自清·汪昂《醫(yī)方集解》，是治療婦人痰濕證的方劑，可健脾理氣，燥濕化痰[4]。相關(guān)研究表明，PCOS屬于一種慢性炎癥浸潤(rùn)性疾病，持續(xù)炎性反應(yīng)也是誘導(dǎo)胰島素抵抗、高雄激素血癥的主要原因[5-6]。啟宮丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能改善PCOS患者臨床癥狀，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。2017-06—2020-06，我們采用啟宮丸加味聯(lián)合二甲雙胍片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS患者50例，并與二甲雙胍片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療50例對(duì)照，觀察療效及對(duì)血清性激素水平和炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部100例均為四川省彭州市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心婦女保健部腎虛痰瘀型PCOS患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例(后脫落2例)，年齡24～36歲，平均(27.72±2.64)歲；病程3～10年，平均(4.12±0.71)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24～27，平均24.64±2.45；已婚35例。對(duì)照組50例(后脫落4例)，年齡22～34歲，平均(27.05±3.12)歲；病程1～9年，平均(3.97±0.65)年；BMI 23～26，平均24.16±3.12；已婚38例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2003年鹿特丹會(huì)議[7]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專(zhuān)家組《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[8]PCOS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且證型符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]腎虛痰瘀型。主癥：月經(jīng)后期，經(jīng)色黯紫，腰膝痠軟，胸腹痞滿(mǎn)，形體肥胖。次癥：頭暈耳鳴，經(jīng)行乳脹，性欲減退，小腹疼痛，畏寒肢冷，肢體困倦。舌脈：舌質(zhì)黯紫，脈沉弦或澀。滿(mǎn)足主癥2項(xiàng)、次癥3項(xiàng)，具備相關(guān)舌脈即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合PCOS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②最近3個(gè)月內(nèi)未使用性激素類(lèi)藥物治療；③年齡22～36歲；④患者對(duì)本研究知情同意，均簽署知情同意書(shū)；⑤本次研究經(jīng)四川省彭州市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并生殖器畸形、缺如等器質(zhì)性病變者；②合并心、腦、肝、腎等臟器功能障礙者；③合并先天性腎上腺增生等內(nèi)分泌代謝性疾病者；④對(duì)本次研究藥物過(guò)敏者。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，未堅(jiān)持服藥復(fù)診者；②因個(gè)人特殊生理原因要求退出，或治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥中斷治療者；③資料不全影響療效評(píng)估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予常規(guī)西藥治療。鹽酸二甲雙胍片(北京市永康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020596)0.25 g，每日2次口服。炔雌醇環(huán)丙孕酮片(Bayer Weimar GmbH und Co.KG,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114)2.035 mg，每日1次口服。均于月經(jīng)周期第5 d開(kāi)始服用，連續(xù)服用21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予啟宮丸加味治療。藥物組成：半夏12 g，白術(shù)15 g，橘紅15 g，茯苓30 g，淫羊藿15 g，巴戟天10 g，熟地黃20 g，女貞子10 g，香附15 g，枳殼12 g，川芎10 g，當(dāng)歸15 g，三棱15 g，莪術(shù)15g , 神曲10 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、中、晚3次口服。于月經(jīng)周期第5天開(kāi)始服用，服至下次月經(jīng)來(lái)潮，經(jīng)期停藥。共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]對(duì)2組治療前后月經(jīng)周期、經(jīng)量、腰膝痠軟、畏寒肢冷、肢體困倦、經(jīng)血色黯、經(jīng)行腹痛/經(jīng)行乳脹等證候進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)根據(jù)無(wú)、輕、中、重分別賦值0、1、2、3分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后均于月經(jīng)周期第5 d清晨空腹抽肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、IL-17、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]，以中醫(yī)證候評(píng)分減分率評(píng)價(jià)療效。痊愈：中醫(yī)證候評(píng)分減分率≥95%；顯效：中醫(yī)證候評(píng)分減分率<95%，≥70%；有效：中醫(yī)證候評(píng)分減分率<70%，≥30%；無(wú)效：中醫(yī)證候評(píng)分減分率<30%。減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表2可見(jiàn)，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組月經(jīng)周期、經(jīng)量、腰膝痠軟、畏寒肢冷、肢體困倦評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血清IL-10、IL-17、TNF-α水平比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清IL-10、L-17、TNF-α水平比較

由表3可見(jiàn)，治療后2組血清IL-17、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平均升高(P<0.05)，且治療后治療組血清IL-17、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清E2、T、FSH、LH水平比較 見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，治療后2組E2、FSH均較本組治療前升高(P<0.05)，T、LH水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組E2、FSH均高于對(duì)照組(P<0.05)，T、LH均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 2組治療前后血清E2、T、FSH、LH水平比較

3 討論

PCOS是一種由環(huán)境、遺傳、心境等多因素共同參與的內(nèi)分泌代謝性疾病。作為一種慢性難治性疾病，西醫(yī)主要通過(guò)抗雄激素、促排卵、改善胰島素抵抗等藥物治療。炔雌醇環(huán)丙孕酮片具有抗促性腺激素水平和抗雄激素的作用，二甲雙胍片能促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素的利用，顯著提升胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[11]。腹腔鏡下打孔術(shù)、卵巢楔形切除術(shù)盡管效果較好，但也有易發(fā)術(shù)后盆腔粘連等并發(fā)癥。

PCOS屬中醫(yī)學(xué)“不孕”“閉經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”等范疇?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》之“腎者……封藏之本，精之處也”，清·傅山《傅青主女科》之“經(jīng)本于腎”，明·虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》之“腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”等，無(wú)不說(shuō)明腎虛為PCOS發(fā)病的病理基礎(chǔ)。元·朱丹溪《丹溪心法》之“肥盛婦人……軀脂滿(mǎn)溢，閉塞子宮”“痰挾瘀血，遂成窠囊”、宋·陳素閹《陳素閹婦科補(bǔ)解·調(diào)經(jīng)門(mén)》之“婦人月水不通，屬瘀血凝滯者……日久不治，必成癥瘕”，清·蕭賡六《女科經(jīng)綸》之“女不可為母，得陰道之塞也”等等，說(shuō)明痰瘀互結(jié)為標(biāo)。腎為先天之本、氣血之根，月經(jīng)全賴(lài)腎水施化，腎虛則化血無(wú)源。痰濕凝滯沖任，阻塞血道，經(jīng)水不利，血瘀凝滯胞絡(luò)，經(jīng)隧不暢，則月經(jīng)稀發(fā)、量少，甚則不孕。治宜補(bǔ)腎健脾，理氣化痰，活血祛瘀。啟宮丸加味方中，半夏、橘紅燥濕化痰，消痞散結(jié)；白術(shù)、茯苓、神曲健脾利濕，寧心和胃；淫羊藿、巴戟天補(bǔ)腎助陽(yáng)，熟地黃、女貞子補(bǔ)肝腎之陰，四藥合用陰陽(yáng)雙補(bǔ)，達(dá)到溫腎陽(yáng)、益腎精之效；香附、枳殼疏肝理氣，行血開(kāi)郁；川芎、當(dāng)歸行氣活血，調(diào)經(jīng)止痛；三棱、莪術(shù)既入血分、又入氣分，破血行氣，消積止痛；甘草和中健脾，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾補(bǔ)腎、理氣活血、化痰祛瘀之效[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后中醫(yī)證候評(píng)分均降低(P<0.05)，且治療組評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明啟宮丸加味聯(lián)合西醫(yī)治療PCOS患者效果肯定，與連方等[13]、陳姍姍等[14]文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

胰島素抵抗是PCOS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，慢性炎癥浸潤(rùn)與胰島素抵抗密切相關(guān)[15]。隨著研究的不斷深入，炎癥假說(shuō)也成為PCOS發(fā)病的重要學(xué)說(shuō)，相關(guān)研究表明，PCOS患者血清促炎因子(IL-17、TNF-α)異常升高，抑炎因子(IL-10)明顯下降，拮抗炎癥浸潤(rùn)已成為治療PCOS新的靶點(diǎn)[16-17]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，半夏主要活性成分生物堿、黃酮苷可通過(guò)阻斷炎癥通路、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，改善PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性[18]。橘紅、茯苓、香附、川芎等組成的湯藥灌胃，能抑制PCOS模型大鼠血清IL-6、TNF-α水平[19-20]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清IL-17、TNF-α水平均降低(P<0.05)，IL-10水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后血清IL-17、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10高于對(duì)照組(P<0.05)。提示在二甲雙胍片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合啟宮丸加味治療PCOS，可改善患者體內(nèi)炎性反應(yīng)水平，這也可能是啟宮丸加味治療PCOS的作用機(jī)制之一。

PCOS是以高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)為主要特征的內(nèi)分泌性疾病，高雄激素血癥可通過(guò)抑制子宮內(nèi)膜容受性、干擾卵泡發(fā)育成熟，也可造成下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，影響FSH、LH分泌[21]?？刂聘咝奂に匮Y，調(diào)節(jié)垂體FSH、LH釋放，是治療PCOS的關(guān)鍵靶點(diǎn)。依照中醫(yī)周期療法，根據(jù)月經(jīng)變化周期性和節(jié)律性，啟宮丸加味治療以燥濕化痰為基礎(chǔ)，輔以健脾補(bǔ)腎、理氣活血祛瘀，可通過(guò)抑制胰島素抵抗、改善子宮內(nèi)膜容受性等途徑，調(diào)整內(nèi)分泌功能，糾正生殖激素紊亂狀態(tài)[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組E2、FSH均較本組治療前升高(P<0.05)，T、LH水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組E2、FSH均高于對(duì)照組(P<0.05)，T、LH均低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明啟宮丸加味能夠調(diào)節(jié)PCOS患者性激素水平。

綜上所述，啟宮丸加味聯(lián)合二甲雙胍片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療腎虛痰瘀型PCOS患者，可能通過(guò)抑制血清炎癥因子、調(diào)節(jié)性激素水平等途徑，實(shí)現(xiàn)改善PCOS患者臨床癥狀、提高治療效果的目的。需要指出的是，本研究尚缺乏啟宮丸加味治療影響炎癥因子、性激素水平的路徑與機(jī)制的深入分析，同時(shí)也缺乏臨床療效與炎癥因子、性激素水平的相關(guān)性研究，需要在后續(xù)研究中不斷完善。