王玉鴿 邱偉 胡學強

視神經(jīng)脊髓炎譜系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，全球發(fā)病率約1.82/10萬人，男女比例1∶9[1]。超2/3的患者血清中水通道蛋白4抗體(aquaporin-4 IgG，AQP4-IgG)陽性。AQP4-IgG可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失伴壞死、空洞和軸突變性，進而出現(xiàn)相應的臨床癥狀和體征[2]。根據(jù)2015年NMOSD的最新診斷標準，可將患者分為“AQP4-IgG陽性”與“AQP4-IgG陰性或不能檢測”兩種類型[3]。NMOSD的致病機制涉及復雜的細胞因子及信號轉導通路，其中白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)被認為是關鍵驅動因素[4]，阻斷其介導的信號通路，可阻斷神經(jīng)免疫炎性反應。NMOSD很少表現(xiàn)為持續(xù)進展型，但可反復發(fā)作，導致殘疾程度不斷累積，如未給予干預，極易致殘、致死，因此預防復發(fā)是改善患者長期預后的關鍵[5]。目前國內用于預防NMOSD復發(fā)治療的藥物，如糖皮質激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司等，均為超適應證使用，缺乏高級別證據(jù)[6]。薩特利珠單抗是一種全新預防NMOSD的生物制劑，通過靶向IL-6受體(IL-6R)阻斷其介導的信號通路，已被美國FDA批準用于成年AQP4-IgG陽性的NMOSD患者的預防治療[7]?，F(xiàn)就薩特利珠單抗預防NMOSD復發(fā)的作用機制、有效性及安全性進行介紹。

1 IL-6在NMOSD中的作用

IL-6作為炎性反應的標識物，其介導的信號轉導通路廣泛參與局部或全身的免疫炎性反應。IL-6可與IL-6R結合，通過不同途徑廣泛參與NMOSD的病理生理過程，如促進T/B淋巴細胞異常活化并誘導AQP4-IgG的產(chǎn)生[8-9]，增強血-腦屏障的通透性[10]，促進神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘反應[11]以及介導神經(jīng)病理性疼痛[12]與疲勞[13]等。與健康人群及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者相比，NMOSD患者IL-6表達水平升高，急性期尤為顯著[4]，且IL-6表達水平與AQP4-IgG滴度、膠質纖維酸性蛋白、腦脊液中炎性細胞計數(shù)及脊髓病灶長度呈正相關[14-16]，提示IL-6水平越高，疾病狀態(tài)越活躍。除此之外，IL-6水平對NMOSD的預后有一定的提示作用，患者基線IL-6水平越高，2年隨訪期內復發(fā)風險及疾病的嚴重程度越高[17]。所以阻斷IL-6介導的信號轉導通路，可抑制神經(jīng)免疫炎性反應，減少疾病的復發(fā)風險。

2 薩特利珠單抗預防NMOSD復發(fā)的作用機制

薩特利珠單抗作為一種新型重組人源化IgG2單克隆抗體，通過與IL-6R特異性結合，抑制神經(jīng)炎性反應的發(fā)生。在外周血中，薩特利珠單抗可抑制T/B淋巴細胞異常活化，減少CD4+T細胞向Th17細胞轉化，并降低漿母細胞的數(shù)量及存活率，從而減少AQP4-IgG的產(chǎn)生[18]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，薩特利珠單抗可減輕IL-6介導的血-腦屏障破壞[10]，阻止炎性介質及AQP4-IgG進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，從而減少神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘損傷[18]。薩特利珠單抗以“序貫單克隆抗體回收技術(sequential monoclonal antibody recovery-technology)”[19]形式，通過與治療靶點多次結合，延長血漿半衰期約30 d。相比傳統(tǒng)的鞘內注射或靜脈給藥，薩特利珠單抗通過皮下注射給藥，皮下吸收生物利用度達85%。薩特利珠單抗不經(jīng)肝臟或腎臟代謝清除，年齡、性別、種族對于薩特利珠單抗的藥代動力學無統(tǒng)計學影響[7]。

3 薩特利珠單抗的療效

3.1 Ⅲ期臨床試驗有效性分析目前已完成兩項針對NMOSD的全球多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，分別為SAkuraStar研究(NCT02073279)[20]與SAkuraSky研究(NCT-02028884)[21]。SAkuraStar研究主要探討薩特利珠單抗作為單藥治療NMOSD患者的有效性。共納入95例患者，年齡18～74歲，按2∶1隨機分配至薩特利珠單抗組(n=63)和安慰劑組(n=32)，AQP4-IgG陽性患者64例。結果顯示，薩特利珠單抗可降低55%的復發(fā)風險，降低AQP4-IgG陽性患者74%的復發(fā)風險，但未能減低AQP4-IgG陰性患者的復發(fā)風險，可能與樣本量小或其他原因有關；兩組疼痛和疲勞評分無統(tǒng)計學差異。SAkuraSky研究主要探討薩特利珠單抗聯(lián)合基線免疫治療NMOSD患者的有效性?；颊呷虢M前以穩(wěn)定劑量的硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和/或糖皮質激素治8周或以上。共納入83例患者，年齡12～74歲，按1∶1隨機分配至薩特利珠單抗組(n=41)和安慰劑組(n=42)，AQP4-IgG陽性患者55例。薩特利珠單抗聯(lián)合基線治療可顯著降低62%的復發(fā)風險，降低AQP4-IgG陽性患者79%的復發(fā)風險，降低AQP4-IgG陰性患者34%的復發(fā)風險。兩組疼痛和疲勞評分亦未見統(tǒng)計學差異。

在SAkuraStar研究中，共入組11例僅有首次發(fā)作的患者，其中6例患者AQP4-IgG陽性且既往未接受過預防復發(fā)治療。按2∶1隨機分配至薩特利珠單抗組(n=4)和安慰劑組(n=2)，在雙盲期內，安慰劑組1例患者及治療組2例患者出現(xiàn)復發(fā)，安慰劑組復發(fā)時間早于治療組。有5例患者進入開放擴展期中繼續(xù)接受薩特利珠單抗治療，截止至2020年3月，未出現(xiàn)進一步的復發(fā)[22]。

在這兩項SAkura研究中，以試驗協(xié)議定義的復發(fā)(protocol-defined relapse，PDR)為標準進行復發(fā)評估。兩項研究雙盲期匯總分析顯示(治療組n=104，安慰劑組n=74)，與安慰劑組相比，薩特利珠單抗可降低PDR風險58%，降低AQP4-IgG陽性患者PDR風險75%。進一步分析嚴重PDR的發(fā)生率，薩特利珠單抗可進一步降低嚴重PDR風險79%，降低AQP4-IgG陽性患者嚴重PDR風險82%。且針對這些復發(fā)，與安慰劑組相比，薩特利珠單抗組較少接受臨床急性的補救治療[23]。

3.2 長期有效性[24]兩項Sakura研究雙盲期結束后，患者進入開放擴展期，接受薩特利珠單抗治療的患者持續(xù)時間最長大于5年?；仡櫺苑治鲭p盲期與擴展期研究結果顯示，與安慰劑組相比，起始即接受薩特利珠單抗治療的患者，PDR的發(fā)生風險下降了51%，在AQP4-IgG陽性患者中，PDR發(fā)生風險下降66%。使用薩特利珠單抗治療的患者標準年復發(fā)率在4年隨訪期內逐年下降。療效持久性分析結果表明即使患者在治療過程中出現(xiàn)復發(fā)，薩特利珠單抗的預防作用仍有保留。

3.3 對青少年患者的有效性[25]SAkuraSky研究共入組7例青少年患者(12～17歲)，薩特利珠單抗組(n=4)，安慰劑組(n=3)。研究結果提示，青少年患者與成年患者血藥濃度隨時間變化情況無統(tǒng)計學差異，IL-6R結合率中位數(shù)相似，用藥間隔期均維持在95%以上。4例接受薩特利珠單抗治療的患者中有1例出現(xiàn)復發(fā)，3例接受安慰劑治療的患者全部出現(xiàn)復發(fā)，提示薩特利珠單抗可有效降低青少年NMOSD患者的復發(fā)率。

4 薩特利珠單抗的安全性

4.1 Ⅲ期臨床試驗安全性分析[20-21]既往研究表明，全面抑制IL-6可導致感染風險增加，組織再生受到抑制以及胃腸道穿孔等不良事件的發(fā)生。SAkuraStar研究與SAkuraSky研究顯示，薩特利珠單抗組與安慰劑組總體不良事件發(fā)生率及嚴重感染發(fā)生率相似，均無嚴重過敏及死亡事件發(fā)生。SAkuraStar研究中薩特利珠單抗組注射相關反應發(fā)生率更低(13%比16%)，無機會性感染發(fā)生。SAkuraSky研究中薩特利珠單抗組嚴重感染發(fā)生率低于安慰劑組(5%比7%)。兩項研究安全性匯總及常見不良反應見表1。

表1 SAkuraStar研究[20]與SAkuraSky研究[21]雙盲期內安全性匯總分析〔n(%)〕

4.2 長期安全性[26]在SAkuraStar與SAkura-Sky研究的開放擴展期中，有患者持續(xù)使用薩特利珠單抗治療長達5.5年，無死亡及過敏事件發(fā)生，所有不良事件發(fā)生率未因治療時間延長而增加，最常見的不良事件發(fā)生情況與雙盲期一致。

4.3 對青少年患者的安全性[25]SAkuraSky研究納入的7例青少年患者發(fā)生的不良事件均為輕中度，無特定的安全性問題，無患者因不良事件停藥或終止治療。

4.4 妊娠期的安全性一項安慰劑對照研究探討了薩特利珠單抗對食蟹母猴、胚胎-胎兒發(fā)育、分娩和幼猴發(fā)育的影響。該研究從母猴妊娠20 d直至分娩，每周1次進行皮下注射薩特利珠單抗(按體重0、2、50 mg/kg，n=17，n=17，n=16)，結果顯示，母猴流產(chǎn)率與自然史類似，薩特利珠單抗對母猴及胎兒發(fā)育指標(冠狀臀圍長度、頭圍和股骨長度)無不良影響。產(chǎn)后母猴與幼猴血漿藥物濃度無統(tǒng)計學差異，并持續(xù)下降，薩特利珠單抗對幼猴的產(chǎn)后發(fā)育(包括免疫功能及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育)均未產(chǎn)生不良影響[27]。

4.5 用藥期間的安全性監(jiān)測美國FDA關于薩特利珠單抗安全性監(jiān)測的指南建議[7]：開始治療4～8周應根據(jù)臨床需要監(jiān)測中性粒細胞，用藥期間的前3個月應每4周監(jiān)測1次肝功能，隨后每3個月監(jiān)測1次，持續(xù)1年。

5 前景與展望

目前國內尚無批準用于NMOSD預防復發(fā)的藥物上市，現(xiàn)有治療主要基于小樣本臨床試驗、回顧性研究、專家共識及其他免疫性疾病治療經(jīng)驗，缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)。免疫抑制劑、利妥昔單抗和小劑量糖皮質激素是目前國內推薦的治療藥物，但預防復發(fā)療效有限，且存在嚴重感染、致畸、代謝紊亂等風險[28]。

隨著對NMOSD發(fā)病機制研究的深入，以NMOSD發(fā)病機制中重要環(huán)節(jié)作為靶點的新型生物制劑如薩特利珠單抗在NMOSD預防復發(fā)治療中取得重大突破，成為NMOSD治療研究的重要里程碑。多項臨床研究為薩特利珠單抗治療NMOSD的有效性與安全性提供了Ⅰ類證據(jù)。薩特利珠單抗已被加拿大和日本批準用于治療成人及青少年AQP4-IgG陽性NMOSD患者，2020-7-9中國國家藥品監(jiān)督管理局正式授予薩特利珠單抗優(yōu)先審評資格，薩特利珠單抗有望成為中國首個NMOSD的預防復發(fā)治療藥物。薩特利珠單抗安全性良好，其臨床試驗覆蓋12～74歲人群患者，青少年患者使用薩特利珠單抗安全性與成年患者一致，無需調整用藥劑量。在薩特利珠單抗的兩項Ⅲ期臨床試驗中[20-21]，薩特利珠單抗治療組無機會性感染、嚴重過敏及死亡事件發(fā)生。薩特利珠單抗為皮下注射給藥，用藥前無需預處理，維持期每4周注射1次，減少用藥頻次，有利于提高患者用藥依從性，進而實現(xiàn)居家自我注射，積極參與NMOSD的慢病長程管理。薩特利珠單抗在未來的臨床應用中頗具前景，期待未來在國內研究中進一步驗證其有效性和安全性。