趙雪 劉煜東 馬振申 段瑞生

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病[1]，其臨床特征表現(xiàn)為視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)。目前認(rèn)為NMOSD病因主要與水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體有關(guān)[2]，其病變多分布于室管膜周圍AQP4抗體高表達(dá)區(qū)域。臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分NMOSD患者合并脊髓型頸椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)導(dǎo)致的頸髓壓迫(compressive myelopathy)及變性。有研究表明，脊髓受壓損傷可致機(jī)體局部的血-腦屏障(blood-brain barrier，BBB)破壞，從而引發(fā)一系列炎癥瀑布效應(yīng)[3]。構(gòu)成BBB及腦-腦脊液屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足為AQP-4的主要表達(dá)部位[4-5]。在機(jī)體合并體液免疫異常或嚴(yán)重感染等條件下，該過程可能造成AQP-4抗原暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生AQP-4抗體。高親和力的AQP4-IgG通過受損的BBB侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)NMOSD[6-7]。因此，頸髓受壓變性可能是NMOSD發(fā)病的高危因素。本研究回顧性分析了42例確診的NMOSD患者的臨床特征及MRI影像學(xué)特點(diǎn)，旨在為臨床診療提供新思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回顧性收集2012年5月至2018年5月就診于山東省千佛山醫(yī)院的NMOSD患者42例，均為漢族，其中男10例，女32例?；颊呔?jīng)三級(jí)醫(yī)師查房并明確疾病診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年IPND修訂的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)臨床及影像學(xué)資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、雙肺、肝、雙腎功能不全患者，重癥感染患者；(3)妊娠期、哺乳期患者。根據(jù)患者M(jìn)IR檢查結(jié)果是否伴有CSM分為不伴CSM組和伴CSM組。本研究經(jīng)山東省千佛山醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過〔[2021]倫審字(S892)號(hào)〕，所有臨床及影像資料均在患者知情同意后獲得。

1.2 方法

1.2.1資料收集：從醫(yī)院電子病案系統(tǒng)收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息及臨床資料。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息包括性別、住院年齡、民族、籍貫；臨床資料包括發(fā)病年齡、影像學(xué)檢查結(jié)果。比較不伴CSM組與伴CSM組患者臨床特征以及脊髓病變部位、節(jié)段長(zhǎng)度及損傷輕重程度的差異。

1.2.2影像學(xué)檢查：采用德國(guó)西門子公司3.0T MR成像儀檢查，評(píng)估患者病變累及部位及病變嚴(yán)重程度。根據(jù)MRI檢查明確脊髓病變部位、節(jié)段長(zhǎng)度以及損傷輕重程度。Hayashida等[9]根據(jù)NMOSD患者脊髓橫斷面損傷程度將其分為0～5期：0期為無(wú)脊髓損傷；1期為孤立的白質(zhì)病變出現(xiàn)在側(cè)柱和后柱；2期為廣泛性病變，涉及后柱和后角；3期為當(dāng)白質(zhì)病變到達(dá)中央灰質(zhì)時(shí)，病變向整個(gè)灰質(zhì)延伸，根據(jù)AQP4的豐富定位，通常顯示H形；4期為病變累及整個(gè)灰質(zhì)并累及周圍的白質(zhì)邊緣；5期為全脊髓破壞最終導(dǎo)致脊髓明顯萎縮。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用曼-惠特尼U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征比較42例患者中，伴CSM者24例，不伴CSM者18例。兩組間性別構(gòu)成以及早發(fā)型NMOSD患者占比(NMOSD患者發(fā)病年齡<50歲為早發(fā)型，≥50歲為晚發(fā)型)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，伴CSM組平均年齡大于不伴CSM組(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 NMOSD患者伴CSM與不伴CSM臨床特征比較

2.2 常見累及病變部位比較NMOSD患者常見病變部位為大腦半球、視神經(jīng)、腦干、間腦和脊髓。脊髓MRI顯示病變以長(zhǎng)節(jié)段(≥3個(gè)椎體節(jié)段)縱向延伸的橫貫性脊髓炎為特征，主要位于頸胸髓。不伴CSM組有3例影像學(xué)資料部分缺失，實(shí)際納入15例。不伴CSM組患者病變部位累及視神經(jīng)居多，而伴CSM組累及脊髓居多，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。部分NMOSD患者常累及多個(gè)病變部位，伴CSM組患者累及病變部位總數(shù)多于不伴CSM組(P<0.05)。結(jié)果見表2～3。

表2 NMOSD患者不伴CSM組與伴CSM組病變部位分布比較〔n(%)〕

2.3 是否伴CSM與脊髓病變的關(guān)系不伴CSM組有3例影像學(xué)資料部分缺失，實(shí)際納入15例。不伴CSM組和伴CSM組脊髓病變累及頸髓者分別為2例(13.3%)和20例(83.3%)，累及胸髓者分別為7例(46.7%)和15例(62.5%)。與不伴CSM組比較，伴CSM組脊髓病變累及頸髓者居多(P<0.01)，而累及胸髓者兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.508)。與不伴CSM組比較，伴CSM組患者累及脊髓節(jié)段數(shù)更多〔中位數(shù)(四分位數(shù)間距)：4.00(5.75)個(gè)比2.00(3.25)個(gè)；P<0.01〕，橫斷面損傷程度更高〔中位數(shù)(四分位數(shù)間距)：3.00(2.00)期比1.00(2.25)期；P<0.05〕。結(jié)果見圖1。兩組患者典型影像學(xué)表現(xiàn)見圖2～5。

表3 NMOSD患者不伴CSM組與伴CSM組不同病變部位總數(shù)患者分布比較(例)

注：aP<0.01；bP<0.05圖1 NMOSD患者不伴CSM組與伴CSM組脊髓累及節(jié)段數(shù)(A)及損傷程度(B)比較

圖2 某例NMOSD不伴CSM患者(女性，17歲)頸椎矢狀位(A)和橫斷面(B)T2W1像未見異常信號(hào)注：A：頸椎矢狀位T2WI像呈高信號(hào)(箭頭所示)；B：T1WI像未見明顯異常；C：增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化(箭頭所示)；D：橫斷面T2W1像呈高信號(hào)(箭頭所示)，顯示病變較輕圖3 某例NMOSD不伴CSM患者(女性，47歲)脊髓MRI典型圖像

注：該例患者由于后縱韌帶增厚導(dǎo)致頸髓受壓，鄰近部位病變程度重，頸椎矢狀位T2WI像呈高信號(hào)(箭頭所示，A)，T1WI像未見明顯異常(B)，增強(qiáng)掃描可見病灶強(qiáng)化(箭頭所示，C)，橫斷面T2W1像呈高信號(hào)，損傷程度重(D)圖4 某例NMOSD伴CSM患者(女性，56歲)脊髓MRI典型圖像 注：該例患者由于椎間盤突出導(dǎo)致頸髓受壓，頸髓病變程度重，與脊髓受壓部位不吻合，頸椎矢狀位T2WI像呈高信號(hào)(箭頭所示，A)，T1WI像未見明顯異常(B)，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化(C)，橫斷面T2W1像呈高信號(hào)(箭頭所示)，損傷程度重(D)圖5 某例NMOSD伴CSM患者(女性，34歲)脊髓MRI典型圖像

3 討論

NMOSD作為一種罕見的自身免疫性疾病，具有高復(fù)發(fā)、高致殘?zhí)攸c(diǎn)，給患者帶來(lái)巨大心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，逐漸引起社會(huì)更多的關(guān)注[10]。近年來(lái)關(guān)于NMOSD臨床特征的研究越來(lái)越多，但其與CSM關(guān)系的報(bào)道很少。本研究納入的42例NMOSD患者中，女性明顯多于男性(32∶10)，但不伴CSM組與伴CSM組男女構(gòu)成比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，伴CSM的NMOSD患者平均年齡大于不伴CSM組，提示老年NMOSD患者更容易合并CSM。隨著年齡增長(zhǎng)，老年人存在自身抵抗力下降、機(jī)會(huì)感染增加的風(fēng)險(xiǎn)，CSM可能增加了NMOSD患者的臨床易感性。一項(xiàng)基于巴西人群的研究顯示，發(fā)病年齡大于50歲的晚發(fā)型NMOSD(late onset-NMOSD，LO-NMOSD)患者中急性脊髓炎的發(fā)病率高達(dá)86%[11]。Kitley等研究發(fā)現(xiàn)不同發(fā)病年齡的NMOSD患者首發(fā)癥狀不同，以橫貫性脊髓炎(transverse myelitis)為首發(fā)癥狀的NMOSD患者平均發(fā)病年齡大于以O(shè)N為首發(fā)表現(xiàn)者[12]，僅有腦部癥狀而無(wú)ON/橫貫性脊髓炎癥狀的患者發(fā)病年齡則更低[13]。由此可見，伴有CSM的NMOSD患者以老年人居多，而LO-NMOSD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期炎性病變更易累及脊髓。

分析納入的42例NMOSD患者的MRI資料顯示，患者以大腦半球、視神經(jīng)、腦干、間腦和脊髓5個(gè)部位為病變常見部位，不伴CSM組及伴CSM組上述5個(gè)常見病變部位分布比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但需注意的是，不伴CSM的NMOSD患者病變部位累及視神經(jīng)者比例有高于伴CSM組的趨勢(shì)，而伴有CSM的NMOSD患者病變部位累及脊髓者比例有高于不伴CSM組的趨勢(shì)，盡管其差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P值接近0.05，仍有一定的提示意義；另外，伴有CSM的NMOSD患者脊髓病變部位以累及頸髓者居多，且脊髓損傷累及的節(jié)段數(shù)更多，橫斷面病變程度更重；NMOSD患者矢狀位MRI顯示脊髓病灶增粗或正常，T1呈低信號(hào)，T2呈點(diǎn)片狀高信號(hào)。增強(qiáng)掃描急性病灶可見連續(xù)線樣或斑片狀強(qiáng)化，慢性病灶表現(xiàn)為髓內(nèi)軟化灶[14]，大多數(shù)病變累及全脊髓或偏中央，少數(shù)僅累及周圍白質(zhì)，這也與AQP4在脊髓中的分布特點(diǎn)相符。

CSM是頸椎病最為嚴(yán)重的亞型，且已被證實(shí)是脊髓損傷最常見的原因[15]。脊髓壓迫，尤其是脊髓前角內(nèi)側(cè)的受壓，會(huì)導(dǎo)致脊髓血流灌注不足，神經(jīng)血管單元失調(diào)，血脊髓屏障破壞，從而釋放炎性介質(zhì)至髓內(nèi)，引起脊髓缺血缺氧損傷及慢性炎癥改變[16-17]。這一過程在一定程度上誘導(dǎo)或加重了NMOSD的脊髓病變擴(kuò)展。一方面，頸椎壓迫使脊髓靜脈回流受阻，毛細(xì)血管壓力增高，BBB破壞，AQP4抗原暴露，這一過程可能會(huì)導(dǎo)致AQP4-IgG更容易接觸AQP4抗原并與之結(jié)合，AQP4-IgG與AQP4的特異性結(jié)合是NMOSD發(fā)病的始動(dòng)因素；另一方面，CSM患者循環(huán)中的抗體和補(bǔ)體更容易在脊髓受壓缺血的易感部位沉積。AQP4抗原與抗體特異性結(jié)合后激活補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)而激活補(bǔ)體和抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，引發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷及髓鞘脫失[18]。因此，CSM患者可能更容易誘發(fā)NMOSD發(fā)病，合并CSM的NMOSD患者脊髓病變可能更重。本研究發(fā)現(xiàn)1例合并CSM的青年NMOSD患者頸髓病變較重，但病變部位與脊髓受壓缺血的部位不一致，考慮引起此現(xiàn)象可能是由于早發(fā)型NMOSD解剖易感性不同于LO-NMOSD，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。

綜上所述，合并CSM的NMOSD患者年齡偏大，病灶位于頸髓者居多，脊髓受壓缺血缺氧等損傷使NMOSD患者脊髓病灶累及節(jié)段數(shù)更多，橫斷面損傷更重。由于本研究為單中心的回顧性研究，可能存在選擇偏移，且納入病例數(shù)有限，同時(shí)不能排除存在未知的混雜因素的影響，因此有關(guān)合并CSM的NMOSD患者的確切臨床特點(diǎn)及相關(guān)病理生理分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究，以為臨床診治NMOSD提供更多的思路。