張萌，李軍琪，延新年

1.咸陽市第一人民醫(yī)院綜合眼病中心，陜西 咸陽712000；2.西安市第五醫(yī)院眼科，陜西 西安710082

干眼癥是指因高齡、睡眠不足、環(huán)境干燥等原因?qū)е聹I膜穩(wěn)定性下降，并表現(xiàn)出角結(jié)膜干燥的一類慢性炎癥反應(yīng)[1]。患者臨床表現(xiàn)為眼部異物感、淚液不足、對外界環(huán)境敏感等，若不及時治療，隨病情進(jìn)展可導(dǎo)致角結(jié)膜病變，從而影響視力及生活質(zhì)量[2]。目前，臨床治療干眼癥尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，玻璃酸鈉滴眼液作為人工淚液的一種，臨床應(yīng)用較為廣泛，作為一種高分子多糖體生物材料，具有理想的穩(wěn)定淚膜效果[3]。隨著研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)炎癥參與干眼癥的發(fā)病與進(jìn)展，聯(lián)合抗炎藥物治療可有效提高臨床療效，減輕病損[4]。氯替潑諾是一類新型脂類皮質(zhì)激素，可在短時間內(nèi)發(fā)揮高強(qiáng)度的抗炎效果，且滴入眼睛后可迅速代謝，安全性較高[5]。本研究旨在探究氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液對干眼癥患者眼表功能及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機(jī)數(shù)表法將2018 年5 月至2020 年6 月咸陽市第一人民醫(yī)院綜合眼病中心收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的76 例干眼癥患者分為觀察組和對照組，每組38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國干眼癥臨床診療專家共識》[6]中重度干眼癥標(biāo)準(zhǔn)；入院前1 個月未曾接受相關(guān)治療；淚膜破裂時間(break-up time，BUT)≤5 s；雙眼病變程度無差異。排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏體質(zhì)；既往具有眼部手術(shù)史；合并重度感染性結(jié)膜炎；合并惡性腫瘤；服藥依從性差；合并急性感染、慢性感染、慢性阻塞性肺等與炎癥因子參與的全身性疾病。本研究已獲得醫(yī)院倫理會員會批準(zhǔn)且患者均自愿簽署知情同意書。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數(shù)38 38男15 (39.47)17 (44.74)女23 (60.53)21 (55.26)0.216 0.642年齡(歲)51.23±7.41 52.01±8.12 0.437 0.663病程(月)29.23±6.10 30.41±6.48 0.817 0.416性別

1.2 治療方法

1.2.1 對照組使用玻璃酸鈉滴眼液(URSAPHARM Arzneimittel GmbH，國藥準(zhǔn)字H20150150，濃度為0.1%，規(guī)格為10 mL/支/盒)，1 滴/次，3 次/d，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度給予劑量調(diào)整。兩周為一個療程，治療4個療程。

1.2.2 觀察組玻璃酸鈉滴眼液使用方法同對照組，在滴眼液治療后30 min，使用氯替潑諾混懸滴眼液( 山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070003，1 mL：5 mg)，搖勻后1～2滴/次，4次/d。兩周為一個療程，治療4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法

1.3.1 自覺癥狀評分治療前后采用眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)[7]評估，該量表包括對患者眼部不適、視力及環(huán)境3維度的評價，共12條目，總分=實(shí)際得分×25/回答題數(shù)，0～12分為正常、13～22 分為輕度干眼，23～32 分為中度干眼，33～100 分為重度干眼。

1.3.2 眼表功能治療前后檢測淚液分泌量、BUT、角膜熒光素染色評分(corneal fluorescence staining，F(xiàn)L)，儀器選擇德國歐科路Keratograph 眼表綜合分析儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)。其中淚液分泌量通過基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)評估，在無風(fēng)、背光、適宜溫濕度條件下，折疊定量濾紙?jiān)诮Y(jié)膜囊外1/3 處放置后記錄5 min 濾紙濕長；BUT 指的是將適量熒光素鈉滴入結(jié)膜囊，在裂隙燈鈷藍(lán)光下最后一次瞬目后睜眼至角膜出現(xiàn)第一個黑斑的時間；FL 指的是將1%的熒光素滴入結(jié)膜囊后的著色情況，評分0～12 分，得分越高表示其著色程度越高。

1.3.3 炎癥因子治療前后常規(guī)提取血清處理后保存待測，采用酶聯(lián)免疫法測定白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)，試劑盒來自上?？道噬锟萍加邢薰?；采用酶聯(lián)免疫法測定白細(xì)胞介素-1β (interleukin-1β，IL-1β)，試劑盒來自滁州仕諾達(dá)生物科技有限公司；采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測定超敏C反應(yīng)蛋白(highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，試劑盒來自上海信裕生物技術(shù)有限公司。

1.3.4 生活質(zhì)量治療前后采用美國國家眼科研究所視覺相關(guān)生命質(zhì)量量表(25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire，NEI-VFQ-25)[8]評估，該量表包括一般健康、活動障礙及視力情況3個維度，共25項(xiàng)，每項(xiàng)均按照0～4分計分，得分越高表示其生活質(zhì)量越好。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察并記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]，顯效：眼部異物感、燒灼感等癥狀基本消失，淚液分泌量＞10 mm/5 min，熒光染色陰性，BUT＞10 s；有效：癥狀體征明顯改善，淚液分泌量為5～10 mm/5 min，熒光染色陽性，BUT為5～10 s；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，總有效率=(總例數(shù)-無效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的自覺癥狀評分比較治療前，兩組患者的OSDI 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的OSDI 評分明顯低于治療前，且觀察組的OSDI評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的自覺癥狀評分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的自覺癥狀評分比較(±s，分)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)38 38治療前25.71±5.23 25.84±5.64 0.104 0.917治療后17.41±4.25 21.02±4.51 3.591 0.001 t值10.794 5.855 P值0.001 0.001

2.2 兩組患者治療前后的眼表功能比較治療前，兩組患者的淚液分泌量、BUT、FL比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的淚液分泌量、BUT 明顯高于治療前，F(xiàn)L 明顯低于治療前，且觀察組的淚液分泌量、BUT 明顯高于對照組，F(xiàn)L 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的眼表功能比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的眼表功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)38 38治療前5.41±1.25 5.46±1.27 0.173 0.863治療后14.10±2.58a 9.20±2.45a 8.490 0.001治療前3.87±1.20 3.69±1.24 0.643 0.522治療后12.58±2.14a 8.25±2.10a 8.902 0.001治療前4.12±0.98 4.19±1.06 0.299 0.766治療后2.01±0.57a 3.57±0.68a 10.838 0.001淚液分泌量(mm/5 min) BUT (s) FL (分)

2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較治療前，兩組患者的IL-6、IL-1β、hs-CRP 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IL-6、IL-1β、hs-CRP 明顯低于治療前，且觀察組的IL-6、IL-1β、hs-CRP明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)38 38治療前189.45±25.36 192.45±21.37 0.558 0.579治療后67.45±7.15a 127.42±15.28a 21.913 0.001治療前124.25±20.36 125.45±18.23 0.271 0.787治療后61.24±11.25a 91.02±14.20a 10.133 0.001治療前46.25±4.10 45.85±5.12 0.376 0.708治療后12.36±2.58a 29.45±4.28a 21.081 0.001 IL-6 (pg/mL) sIL-1β (ng/L) hs-CRP (mg/L)

2.4 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較治療前，兩組患者的NEI-VFQ-25 各維度評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NEI-VFQ-25 各維度評分明顯高于治療前，且觀察組NEI-VFQ-25 各維度評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較(±s,分)

表5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較(±s,分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)38 38治療前51.24±4.23 50.47±4.21 0.795 0.429治療后65.23±6.01a 58.42±5.13a 5.313 0.001治療前75.24±5.12 76.58±5.41 1.109 0.271治療后95.01±7.23a 86.12±6.57a 5.610 0.001治療前85.42±5.48 84.58±5.10 0.692 0.491治療后95.24±6.21a 89.23±5.47a 4.477 0.001一般健康 活動障礙 視力情況

2.5 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率為92.11%，明顯高于對照組的73.68%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較治療過程中，對照組出現(xiàn)1 例眼壓升高(治療后3 d)，1 例瘙癢(治療后4 d)，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%；觀察組出現(xiàn)2 例眼壓升高(治療后2 d)，1 例結(jié)膜充血(治療后2 d)，1 例眼部 不適(治療后1 d)，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.181，P=0.671)。兩組患者的不良反應(yīng)經(jīng)休息及對癥處理后，均立即恢復(fù)并完成后續(xù)治療。

3 討論

國際淚膜與眼表協(xié)會在2017年發(fā)表的《干眼專家共識》中提出國內(nèi)外干眼癥患病率為6.5%～39.2%，需引起重視[10]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，干眼癥發(fā)病是因?yàn)橥庋鄣淖匀簧砉δ芗氨Ｗo(hù)機(jī)制異常，并使得淚液分泌減少，無法有效滋潤眼表引起，可導(dǎo)致視力下降[11]。目前，臨床治療干眼癥主要以補(bǔ)充人工淚液為主，但單獨(dú)使用效果不佳，無法根治，建議聯(lián)合其他作用途徑的藥物發(fā)揮協(xié)同作用，以提高療效[12]。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人工淚液產(chǎn)品種類也不斷增多，優(yōu)質(zhì)的人工淚液可在一定程度上改善患者干眼癥狀，其中玻璃酸鈉滴眼液屬于臨床常用人工淚液的一種，應(yīng)用于干眼癥的治療效果已得到認(rèn)可?？路宓萚13]認(rèn)為，玻璃酸鈉滴眼液較傳統(tǒng)人工淚液羥糖苷而言更能促進(jìn)患者淚膜穩(wěn)定的恢復(fù)，改善其眼表功能。高鵬等[14]對比分析不同人工淚液治療干眼的療效，發(fā)現(xiàn)玻璃酸鈉滴眼液較聚乙二醇滴眼液、聚丙烯酸眼膠療效更優(yōu)。玻璃酸鈉由N-乙酰葡萄糖醛酸交替形成，具有高度可塑性及保水特性，且還可修復(fù)角膜上皮組織，阻止視力下降。但考慮干眼癥患者淚液中的免疫物質(zhì)缺乏可導(dǎo)致炎癥因子大量釋放，并誘發(fā)角膜潰瘍，嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明，臨床建議聯(lián)合抗炎藥物協(xié)同治療。本研究采用氯替潑諾及玻璃酸鈉滴眼液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的自覺癥狀評分及FL低于對照組，而淚液分泌量、BUT明顯高于對照組，提示聯(lián)合治療較單純?nèi)斯I液補(bǔ)充更有利于患者眼表功能的恢復(fù)。分析是因?yàn)?，人工淚液可在一定程度上營養(yǎng)及潤滑角結(jié)膜，但無法徹底根治，而氯替潑諾具有較高脂溶性，可快速通過角膜誘導(dǎo)磷脂酶A2抑制蛋白起到抗炎作用，綜合改善眼表功能，且該藥物抗炎效果較傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素更強(qiáng)，療效更佳。與杜婧等[15]研究上述兩者藥物聯(lián)合治療中重度干眼癥可改善其眼表功能的結(jié)果相似。

2007 年國際肝炎病專題研究會明確提出干眼癥是一種眼表炎癥性疾病，淚液分泌及排除系統(tǒng)功能異?？纱龠M(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并伴隨乳鐵蛋白等抗炎因子含量的下降及hs-CRP 等促炎因子含量的上升[16]。早期相關(guān)細(xì)胞因子被激活后可起到一定的抵抗作用，但隨淚液滲透壓的升高及眼表感染的加重，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)不斷釋放，并阻礙神經(jīng)調(diào)控的淚液分泌，加重病情發(fā)展，形成惡性循環(huán)?？寡字委熞殉蔀楝F(xiàn)臨床干眼癥治療方案的關(guān)注重點(diǎn)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的IL-6、IL-1β、hs-CRP 水平明顯低于對照組，且生活質(zhì)量得到顯著改善。另外，綜合分析得出觀察組治療有效率可高達(dá)92.11%，提示氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療效果理想，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，則提示聯(lián)合治療方案亦具有一定安全性。分析原因?yàn)?，玻璃酸鈉具有保護(hù)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的作用，而在此基礎(chǔ)上氯替潑諾具有理想的抗炎效果，且代謝部位在角膜，可避免藥物在房水部位聚集后影響結(jié)構(gòu)改變，降低系統(tǒng)毒性及眼壓升高風(fēng)險。

綜上所述，氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液療效理想，可改善干眼癥患者眼表功能，降低IL-6、IL-1β、hs-CRP 炎癥因子的釋放，改善其生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。但考慮本研究為單中心小樣本隨機(jī)研究，無法避免選擇偏移的情況，對結(jié)果是否存在影響與后期考察。