李轉(zhuǎn)麗，王瑩，白海

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院血液科，甘肅 蘭州 730050；

2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種B細(xì)胞腫瘤，多見于累及骨髓的病灶，部分累及骨髓以外的軟組織即髓外漿細(xì)胞瘤，又稱髓外病變(extramedullary disease，EMD)[1]。VARETTONI 等[2]將伴有髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤定義為排除孤立性漿細(xì)胞瘤，即骨髓及骨髓外的軟組織同時存在漿細(xì)胞瘤。有文獻(xiàn)[3]認(rèn)為，伴髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤即髓外骨髓瘤(extramedullary myeloma，EMM)必須明確排除“孤立性髓外漿細(xì)胞瘤”和“孤立性骨漿細(xì)胞瘤”。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)一般局限于骨髓和骨骼。臨床表現(xiàn)與器官或組織受損有關(guān)，導(dǎo)致血鈣升高、腎功能不全、貧血和骨病。此外，部分發(fā)展為累及軟組織的髓外漿細(xì)胞瘤(extramedullary plasmacytoma，EMP)。EMP指累及骨髓造血組織之外的惡性腫瘤，在漿細(xì)胞疾病中較為少見，約占4%[4]。多見于鼻竇、鼻咽部，其次為腮腺、甲狀腺、扁桃體、頸淋巴結(jié)、喉、皮膚和頜下腺等部位[5]?，F(xiàn)對本院收治的1 例多發(fā)性骨髓瘤累及雙側(cè)腮腺的髓外漿細(xì)胞瘤報道如下：

1 病例簡介

1.1 一般資料患者，男性，53 歲，因“胸腰背部疼痛2月余，加重1周”于2018年5月14日就診于我院脊柱外科。緣于2018 年3 月無明顯誘因突發(fā)胸腰背部疼痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以對癥治療(具體不詳)。5 月初感疼痛較前明顯加重，伴胸悶、氣短癥狀，活動明顯受限。遂再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“腎結(jié)石”，對癥治療后疼痛未減輕?；颊呒凹覍贋榍筮M(jìn)一步診治，5月14日就診于我院脊柱外科，入院查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)5.32×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)2.92×109/L、血紅蛋白含量90 g/L、血小板計數(shù)115×109/L。臨化全項：尿素氮9.8 mmol/L、球蛋白74.2 g/L、總蛋白101 g/L、糖化血清蛋白10.5 mmol/L、β2微球蛋白5.98 mg/L。血凝四項：活化部分凝血活酶時間49.2 sec、纖維蛋白原1.36 g/L；紅細(xì)胞沉降率100 mm/h。腹部彩超：脾大(脾門處厚4.7 cm，肋下及邊)。脊柱MRI：骶椎腰化；多個胸腰椎椎體骨質(zhì)增生；T9、12及L1、2壓縮性骨折，T9為新鮮；T8、L5上緣及T11、12、L4下緣許莫氏結(jié)節(jié)形成；L2～3、L3～4、L4～5、L5～6及L6～S1椎間盤變性及膨出。淺表彩超：左、右側(cè)腮腺明顯腫大，左、右側(cè)前后徑分別為3.6 cm、3.1 cm，皮膚及被膜光滑，腺體回聲均勻；周圍可見數(shù)個低回聲，界限清，形態(tài)規(guī)則；內(nèi)部回聲欠均勻，其左、右側(cè)分別有一大小約1.4 cm×0.7 cm、1.6 cm×0.8 cm低回聲。脊柱X 片：胸腰椎退行性變；T9、12及L1、2不同椎體壓縮骨折以T9及L1椎體為著。胸部CT：雙肺間質(zhì)增生改變，右側(cè)第7 肋及諸胸椎改變，考慮多發(fā)性骨髓瘤。心臟彩超：左心擴(kuò)大，左室壁略增厚，考慮高血壓所致，給予止痛等對癥支持治療。5 月18 日轉(zhuǎn)入我院血液科，查體：雙側(cè)腮腺處可觸及約6 cm×6 cm大小腫塊，質(zhì)軟，無紅腫，無疼痛，脊柱生理彎曲存在，中下胸椎及腰椎各棘突、棘突間及棘突旁壓痛、叩擊痛。生化：肌酸激酶18 IU/L、總蛋白101.4 g/L、球蛋白77.5 g/L、白蛋白23.9 g/L、β2微球蛋白5.74 mg/L、糖化血清蛋白11.4 mmol/L、血清膽堿酯酶3 284 U/L。外周血細(xì)胞形態(tài)：紅細(xì)胞部分呈緡錢樣排列。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：漿細(xì)胞增生，占71.6%，原漿+幼漿占66.4%。流式細(xì)胞術(shù)免疫分型：可見11.9%的細(xì)胞，表達(dá)CD38、CD138、CD56、cLambda，不表達(dá)CD19、cKappa為惡性單克隆性漿細(xì)胞。免疫全項：IgA 8 100 mg/dL、IgG 217 mg/dL、IgM 8.5 mg/dL、補(bǔ)體C3 58.8 mg/dL、C 反應(yīng) 蛋白4.16 mg/dL 。血清免疫固定電泳：IgA 陽性、κ輕鏈陽性。血清蛋白電泳：白蛋白29.3%、α1區(qū)帶1.2%、α2區(qū)帶3.3%、β區(qū)帶65.5%、γ區(qū)帶0.7%。MM相關(guān)基因FISH結(jié)果回報：RB1基因缺失陽性(13q14陽性率為16.5%)、D13S319 (13q14.3 陽性率為15.5%)。尿游離輕鏈正常。血清游離輕鏈：Fκ/Fλ 4.61。既往史：高血壓病史，治療不正規(guī)，血壓控制不理想。

1.2 病理檢查行超聲引導(dǎo)下右側(cè)腮腺穿刺。肉眼所見：灰白色線狀組織1 條，長1 cm。免疫組化：P63散在(+)、ki67(index≈10%)、CD138(+)、SMA(弱+)、Lambda(+)、BcL-2(+)、CD79 α (+)；CK5/6、CKp、Calponin、CD38、Kappa、CD56 均(-)。病理診斷 符合漿細(xì)胞骨髓瘤腮腺累及。

1.3 診斷與治療(1)多發(fā)性骨髓瘤IgA κ輕鏈型國際分期體系(ISS分期)Ⅲ期(13q14、13q14.3陽性)；(2)髓外漿細(xì)胞瘤(雙側(cè)腮腺)；(3)原發(fā)性高血壓；(4)先天性心臟病卵圓孔未閉；(5)左心擴(kuò)大。確診后于2018年5月3日予以BD (硼替佐米2.53 mg/d，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案化療，化療后復(fù)查血清游離輕鏈κ正常，λ輕度降低。免疫固定電泳：IgA 陽性，λ輕鏈陽性。遂診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgA λ輕鏈型Ⅲ期。6 月21 日繼續(xù)予以BD 方案化療，病情進(jìn)展，8 月8 日、9 月14 日換用VTD (拜阿司匹林腸溶片100 mg/d；硼替佐米2.53 mg/d，第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)聯(lián)合沙利度胺(50 mg 1 次/晚)方案化療2 個療程。10 月2 日病情未緩解，考慮原發(fā)耐藥，予以BCD (拜阿司匹林腸溶片100 mg/d；硼替佐米2.6 mg/d，第1、4、8、11 天；環(huán)磷酰胺0.6 g 第1 天，0.6 g 第3 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案聯(lián)合沙利度胺(100 mg 1 次/晚) 化療1 個療程，復(fù)查骨髓未緩解。12 月6 日更換DECP(順鉑20 mg，環(huán)磷酰胺800 mg，依托泊苷80 mg第1～4天持續(xù)靜滴，地塞米松40 mg 第1～4 天靜滴)方案化療后病情未改善。2019 年1 月17 日與家屬溝通并簽署化療知情同意書后使用含伊沙佐米方案(鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液40 mg d1、伊沙佐米4 mg/d，第1、8、15、22天；地塞米松40 mg/d，第1、8、15、22 天)治療，復(fù)查骨髓提示部分緩解。因經(jīng)濟(jì)原因3月8日、4月23日再次換用DECP (順鉑20 mg，環(huán)磷酰胺800 mg，依托泊苷80 mg 第1～4 天持續(xù)靜滴，地塞米松40 mg 第1～4 天靜滴)方案化療后骨髓未緩解。遂使用BLD (硼替佐米2.9 mg/d，第1、4、8、11 天；來那度胺25 mg/d，第1～21 天；地塞米松10 mg/d，第1～4、8～11 天)方案1 周期，化療后病情緩解。因醫(yī)院暫無來那度胺，患者無法外購來那度胺，7月24日、9月19日換用BTD (硼替佐米2.7 mg/d，第1、4、8、11 天；沙利度胺100 mg/d，第1～21 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案治療。11 月15 日使用VLCD (來那度胺25 mg/d，第1～21天；長春瑞濱40 mg第1 天；環(huán)磷酰胺0.85 g/d，第1～4 天；地塞米松20 mg/d，第1～4天)方案，治療好轉(zhuǎn)出院，后續(xù)患者失訪。

2 討論

髓外病變的表現(xiàn)形式主要有：①破壞骨皮質(zhì)，累及鄰近軟組織，影響椎骨、肋骨、胸骨、顱骨；②通過血行播散轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官及組織，主要表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)或腫塊；③有創(chuàng)的手術(shù)操作累及骨折，累及髓外組織[6]。國外有報道[2，7]稱，MM 診療過程中髓外疾病的發(fā)生率占6%～20%。LAZZARINO 等[2]報道了1971—2007年1 003例MM患者髓外病變的發(fā)病率為13%，初次診斷時EMD 的發(fā)病率為7%，MM 復(fù)發(fā)時EMD的發(fā)病率為6%。

與無并發(fā)髓外病變的MM 相比，伴髓外病變的MM 是一種高危疾病，具有異質(zhì)性，預(yù)后較差。對于EMM 患者，應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行診治。髓外疾病與不良預(yù)后因素(即高乳酸脫氫酶水平、17p缺失和高危基因表達(dá)譜)有關(guān)。

目前對并發(fā)髓外疾病的MM 治療沒有統(tǒng)一的方案，一般選擇化療、放療和造血干細(xì)胞移植。李新等[8]研究顯示，出現(xiàn)髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤患者大部分對化療耐受性較差，但有學(xué)者建議最初的治療應(yīng)采用蛋白酶體抑制劑如硼替佐米聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺等藥物。也有報道認(rèn)為，伴髓外浸潤的MM患者通常最初幾個療程有效，但最終會再次復(fù)發(fā)且對這些藥物耐藥，部分患者漿細(xì)胞和單克隆免疫球蛋白下降較明顯，但髓外的包塊反而增大或包塊出現(xiàn)的部位增多[9]。本例病人治療過程中出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，后期治療中漿細(xì)胞和免疫球蛋白明顯較前下降，與該說法一致。國外有報道[10]稱，并發(fā)髓外病變的患者采用硼替佐米治療顯示出良好的治療前景。文獻(xiàn)研究比較新藥與傳統(tǒng)方案治療伴EMD的MM患者的療效，結(jié)果顯示，接受蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)與免疫調(diào)節(jié)藥物(沙利度胺、來那度胺)等新藥治療的完全緩解率(12/23)優(yōu)于接受VAD (長春新堿+多柔比星+地塞米松)方案與烷化劑為基礎(chǔ)的化療(2/21)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.02)[11]。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，對于伴髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤患者可考慮使用含蛋白酶體抑制劑的方案治療，年齡小于65歲，骨髓漿細(xì)胞浸潤≤50%，使用含該方案的緩解率較高[12]。GEORGE MULLIGAN 等[13]認(rèn)為，若能從基因表達(dá)譜中檢測出對硼替佐米特異性的基因，可能會提高對藥物的敏感性。

DECP 方案作為MM 的二線治療方案，并發(fā)髓外疾病時使用該方案病情可得到緩解[9]。但本院該患者采用DECP 方案治療后病情未緩解。有學(xué)者[14]稱，晚期伴髓外疾病的MM患者使用硼替佐米疾病進(jìn)展時，采用卡非佐米、泊馬度胺等新藥可使復(fù)發(fā)伴EMD 的MM 患者病情得到快速緩解。有臨床試驗證實[15]，用卡非佐米治療髓外難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤有限，但可提高患者的生存率，且髓外漿細(xì)胞瘤患者的無進(jìn)展生存率(progression-free survival rate，PFS)和總生存率(overall survival，OS)明顯低于骨漿細(xì)胞瘤患者。

據(jù)報道，MM的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與并發(fā)EMD之間無明顯關(guān)聯(lián)性。病因目前尚不清楚。血管生成和粘附相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)可能是EMD 發(fā)生的機(jī)制之一。研究均表明高風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)在伴有EMD 的MM中顯著存在，EMD與不良結(jié)局相關(guān)[10，16-17]。

綜上所述，包含硼替佐米的治療對伴髓外疾病的MM 的患者可取得較好的療效，但是硼替佐米應(yīng)和哪些藥物聯(lián)合應(yīng)用以及是否進(jìn)行鞏固及維持治療等方面還需要進(jìn)一步研究。