蔣樂(lè)真　　白光輝　　劉錕　　陳濤　　臧依柔　　嚴(yán)志漢

[關(guān)鍵詞] 生長(zhǎng)激素缺乏癥;特發(fā)性矮小;靜息態(tài)功能磁共振;體素-鏡像同倫連接

[中圖分類(lèi)號(hào)] R725.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）16-0124-06

The study of brain magnetic resonance mirror homotopy functional connection in children with growth hormone deficiency and idiopathic short stature

JIANG Lezhen? ?BAI Guanghui? ?LIU Kun? ?CHEN Tao? ?ZANG Yirou? ?YAN Zhihan

Department of Radiology and Imaging， the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Yuying Children′s Hospital， Wenzhou? ?325000， China

[Abstract] Objective To study the functional connectivity changes between the two cerebral hemispheres in patients with growth hormone deficiency and short stature using resting-state functional magnetic resonance imaging （rs-fMRI） technology， and to analyze the correlation between changes in brain function and hormone and neuropsychological indicators. Methods A total of 26 children with growth hormone deficiency （GHD） and 44 children with idiopathic short stature （ISS） in the Department of Pediatric Endocrinology were enrolled in this study. A 3.0T MR resting-state brain functional magnetic resonance imaging sequence scan was performed on all children. At the same time， a 90-item symptom list， a children′s behavior scale， and an Eysenck personality questionnaire were evaluated to assess children′s cognition and emotions. The growth-related hormone levels were collected. The voxel-mirror homotopy connection （VMHC） method was used to obtain the functional connections between the cerebral hemispheres of all subjects， and the differences in VMHC brain areas between the two groups were compared. Pearson correlation was used to analyze the VMHC values and growth-related hormone levels in the brain areas of the differences between the two groups and the correlation between the results of the three major clinical scales. Results Compared with children in the ISS group， the VMHC values of the bilateral insula， putamen， and superior orbital frontal gyrus of the children in the GHD group were significantly lower. In the GHD group， the VMHC values of the insula were positively correlated with anxiety （r=0.567， P=0.003）， horror （r=0.416， P=0.035） scores， and were negatively correlated with inward and outward scores （r=-0.397， P=0.045）. The VMHC value of the superior orbitofrontal gyrus was negatively correlated with the basic value of growth hormone（r=-0.700， P=0.000）. Conclusion The abnormal connection function of the local brain regions between the bilateral cerebral hemispheres of children with GHD indicates that the lack of growth hormone has an important impact on the children's brain network， mainly involving the default network， the prominent network， and the control network. This may be the underlying cause of cognitive and emotional changes in short children.

[Key words] Growth hormone deficiency; Idiopathic short stature; Resting-state functional magnetic resonance; Voxel-mirror image homotopy connection

矮小癥是指在相似的生活條件下，營(yíng)養(yǎng)供給充足的情況下，兒童身高低于正常人群平均身高水平的2個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)差，骨齡比實(shí)際年齡落后超過(guò)2歲[1]。導(dǎo)致身材矮小的原因各不相同，生長(zhǎng)激素缺乏癥（Growth hormone deficiency，GHD）是在病理性矮小癥中所占比例最高的一種類(lèi)型，存在不同程度的生長(zhǎng)激素缺乏。而特發(fā)性矮?。↖diopathic short stature，ISS）不伴有潛在病理狀態(tài)的身材矮小，生長(zhǎng)激素水平正常，是所有矮小癥兒童中最常見(jiàn)的類(lèi)型。矮小是兒童社會(huì)負(fù)面心理壓力的主要來(lái)源，生長(zhǎng)激素（GH）替代治療可有效提高患兒的最終成人身高。有研究表明，GH缺乏還會(huì)影響大腦發(fā)育，以及認(rèn)知、情緒等。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療不僅對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏矮小患者的身高產(chǎn)生影響，還對(duì)心理問(wèn)題的調(diào)節(jié)及生活質(zhì)量的提高具有重要意義。

基于體素-鏡像同倫連接（Voxel-mirror image homotopy connection，VMHC）定義為一側(cè)大腦半球任一體素與對(duì)側(cè)大腦半球幾何對(duì)應(yīng)的體素之間血氧水平依賴(lài)性時(shí)間序列之間的相關(guān)性，以其值作為大腦半球間功能連接的強(qiáng)度，反映大腦半球之間信息交流整合能力及工作的協(xié)同性[2]。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，VMHC值越高，腦半球間功能活動(dòng)平衡性越佳;反之越差。目前尚未發(fā)現(xiàn)采用VMHC方法研究矮小癥兒童大腦半球間的功能連接，同時(shí)將結(jié)合行為和激素水平等數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對(duì)GHD兒童腦功能、激素及認(rèn)知行為之間較為全面的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2016年6月至 2018 年1 月在本院兒童內(nèi)分泌科門(mén)診就診，主診斷為身材矮小的就診兒童。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《矮身材兒童診治指南》為標(biāo)準(zhǔn)，將生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)GH峰值以10 μg/L為分割值：≤10 μg/L為生長(zhǎng)激素缺乏，>10 μg/L則為正常。共招募了臨床診斷矮小癥患者93例，最終納入生長(zhǎng)激素缺乏癥組 26例，特發(fā)性矮小癥組44例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②實(shí)際年齡6～13歲，青春發(fā)育啟動(dòng)前者;③右利手者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①早產(chǎn)史（孕齡<37周）或圍產(chǎn)期腦損傷史者;②染色體異常、先天畸形者;③患有其他系統(tǒng)良惡性腫瘤史者;④甲狀腺激素軸異常者;⑤既往有高熱驚厥、癲癇等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病及智力發(fā)育遲滯者，語(yǔ)言、視聽(tīng)覺(jué)障礙等疾病史者;⑥在T2WI序列上腦內(nèi)（包括垂體內(nèi)）有異常信號(hào)者;⑦曾已因矮小癥予以治療者;⑧不能行頭顱磁共振者（幽閉恐懼癥、體內(nèi)金屬物植入者等）;⑨臨床資料不完全者。

本研究為了排除同樣因?yàn)榘≡驅(qū)@些患兒帶來(lái)的社會(huì)心理因素，所以對(duì)照組選擇了同樣是身材矮小但無(wú)激素缺乏的ISS兒童。在選取對(duì)象時(shí)匹配患兒們的性別、年齡、身高及教育等，減少外界因素對(duì)本研究結(jié)果的影響。本研究經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有招募的被試均自愿參加本研究，所有患兒家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集? 使用GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀采集影像數(shù)據(jù)，并采用8通道標(biāo)準(zhǔn)相控頭線圈。告知所有研究對(duì)象檢查過(guò)程中需保持靜止，不思考任何事情。靜息態(tài)fMRI圖像采用全腦平面回波成像（EPI）序列采集：重復(fù)時(shí)間：TR=2000 ms，回波時(shí)間 TE=30 ms，反轉(zhuǎn)角 FA=90°，矩陣=64×64，視野 FOV=220 mm2×220 mm2，體素大小=3.44 mm3×344 mm3×4 mm3，層數(shù)=36層，層厚/層間距=3 mm/1 mm，采集次數(shù)=180次;3D T1-BRAVO結(jié)構(gòu)圖像采集所用序列為快速擾相梯度回波序列（SPGR），具體參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間 TR=7.2 ms，回波時(shí)間 TE=3.4 ms，反轉(zhuǎn)角 FA=12°，矩陣=256×256，視野 FOV=240 mm2×240 mm2，體素大小=1.0 mm3×1.1 mm3×1.0 mm3，層數(shù)=188層，層厚=1 mm，激發(fā)次數(shù)=1次。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理? 將采集的磁共振數(shù)據(jù)在Matlab上對(duì)靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括：剔除每個(gè)被試的前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集的功能相圖像;將數(shù)據(jù)調(diào)整為同一時(shí)間點(diǎn);去除任意一個(gè)頭動(dòng)平移參數(shù)>±2 mm、旋轉(zhuǎn)參數(shù)>2°的被試數(shù)據(jù);空間標(biāo)準(zhǔn)化（3 mm3×3 mm3×3 mm3體素）;采用半高寬為6 mm的高斯核函數(shù)進(jìn)行空間平滑;去線性漂移;帶通濾波：減少低頻漂移及高頻噪聲的影響;去除協(xié)變量：將6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)信號(hào)、灰質(zhì)及白質(zhì)信號(hào)和腦脊液信號(hào)作為噪聲干擾協(xié)變量進(jìn)行線性回歸排除干擾。

1.2.3 VMHC數(shù)據(jù)處理? 將預(yù)處理后所有的T1圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）腦空間模板產(chǎn)生一個(gè)平均的T1圖像;然后使用左右鏡像版本將圖像沿中線翻轉(zhuǎn)成大腦左右半球圖像，與原始圖像取平均后生成一個(gè)對(duì)稱(chēng)模板;再將所有受試者靜息狀態(tài)功能圖像非線性變換配準(zhǔn)到這個(gè)對(duì)稱(chēng)腦模板上。采用rs-fMRI數(shù)據(jù)分析工具包REST_V1.8進(jìn)行分析，計(jì)算每個(gè)體素與左右大腦半球相應(yīng)體素時(shí)間序列之間的 Pearson相關(guān)系數(shù)（即VMHC值），得到每個(gè)被試全腦的VMHC值，將數(shù)據(jù)進(jìn)行均值標(biāo)準(zhǔn)化，使用Fisher z-轉(zhuǎn)換將VMHC值轉(zhuǎn)換為z值使其服從正態(tài)分布，最終獲得兩側(cè)大腦半球的功能連接圖。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)呈正態(tài)分布的參數(shù)采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)變換以改善其正態(tài)性，在隨后的分析中使用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值。性別比較采用χ2檢驗(yàn)。為研究GHD患者兩半球的連接差異特性，以年齡、性別、頭動(dòng)參數(shù)作為協(xié)變量進(jìn)行校正，對(duì)GHD組與ISS組進(jìn)行了雙樣本t檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)比較。使用AFNI中的3dClustSim進(jìn)行多重比較校正，將組間差異統(tǒng)計(jì)顯著水平設(shè)為 P<0.005，最小團(tuán)塊大小為30個(gè)體素，對(duì)應(yīng)于校正P<0.05，作為具有統(tǒng)計(jì)差異腦區(qū)。通過(guò)Pearson 相關(guān)計(jì)算腦區(qū)降低的VMHC值與臨床量表各項(xiàng)的相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

兩組生長(zhǎng)激素激發(fā)峰值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），性別、年齡、其余臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及兒童神經(jīng)心理學(xué)數(shù)據(jù)等各項(xiàng)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1～2。

2.2 GHD組與ISS組之間VMHC值分析結(jié)果比較

ISS組、GHD組無(wú)雙側(cè)半球VMHC顯著增高的腦區(qū)，而殼核、腦島（封三圖8）、眶額上回（封三圖9）顯示VMHC值降低。見(jiàn)表3。

2.3 差異腦區(qū)的VMHC值與神經(jīng)心理學(xué)量表及生長(zhǎng)激素的相關(guān)性

與ISS組相比，GHD組差異腦區(qū)中雙側(cè)腦島的VMHC 值與焦慮（圖1）、恐怖（圖2）呈正相關(guān)，與內(nèi)外向（圖3）呈負(fù)相關(guān)。此外，本研究并未發(fā)現(xiàn)殼核及眶額上回異常的功能連接強(qiáng)度值與三大量表中各項(xiàng)存在顯著相關(guān)性。

另外，雙側(cè)眶額上回VMHC降低值與生長(zhǎng)激素基礎(chǔ)值呈明顯負(fù)相關(guān)（圖4）。腦島和殼核均未發(fā)現(xiàn)與生長(zhǎng)激素基礎(chǔ)值有相關(guān)性。

3 討論

本研究為首次對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏兒童雙側(cè)大腦半球間連接功能影響的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺乏生長(zhǎng)激素的患兒雙側(cè)大腦局部區(qū)域的協(xié)調(diào)性下降，進(jìn)而可能引起一些情緒及認(rèn)知的處理障礙。在兒童期大腦一系列神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟具有顯著可塑性，生長(zhǎng)激素除了影響骨骼的生長(zhǎng)，也影響到大腦的發(fā)育及各方面的調(diào)節(jié)功能。同倫功能連接的局部特異性與大腦的功能等級(jí)相一致，其發(fā)育軌跡具有局部和等級(jí)的特異性[3]。

2011 年，Menon提出了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（ECN）和突顯網(wǎng)絡(luò)（SN）在內(nèi)的“三網(wǎng)絡(luò)模型”概念，三大網(wǎng)絡(luò)密切交互，在精神病理學(xué)和高級(jí)認(rèn)知過(guò)程中起著重要的基礎(chǔ)作用[4]。SN是一類(lèi)任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)[5]，主要負(fù)責(zé)任務(wù)的啟動(dòng)、維持以及錯(cuò)誤的檢測(cè)等，通過(guò)情感主觀意識(shí)協(xié)調(diào)將得到的刺激分配給DMN還是ECN再進(jìn)行處理[6]。腦島、殼核作為SN的關(guān)鍵組成部分[7]，在處理高級(jí)認(rèn)知功能（包括社會(huì)和情感信息）中起著重要作用[8]。腦島的功能障礙可能導(dǎo)致患者異常的突顯性加工過(guò)程，導(dǎo)致許多神經(jīng)精神障礙（自閉癥、精神病、癡呆癥）[9]。另有研究表明，腦島損傷后將會(huì)引起厭惡情緒、情緒和意志行為、成癮行為和語(yǔ)言有關(guān)的障礙[7]。Stein等[10]研究表明，焦慮障礙與SN中的異?；顒?dòng)相關(guān)。這些臨床發(fā)現(xiàn)盡管是初步的，但表明腦島功能改變是許多焦慮癥的一個(gè)特征。另外，Murphy等[11]研究表明，腦島優(yōu)先參與個(gè)體情緒的表達(dá)如快樂(lè)、悲傷、恐懼和厭惡。腦島間的網(wǎng)絡(luò)通信出現(xiàn)障礙后會(huì)減低其對(duì)恐懼記憶的鞏固。本研究結(jié)果顯示，雙側(cè)大腦半球腦島間的VMHC值減低，且與焦慮及恐怖評(píng)分呈正相關(guān)，提示雙側(cè)腦島間調(diào)節(jié)的功能失調(diào)可能導(dǎo)致焦慮、恐怖的情緒協(xié)調(diào)不良。

本研究結(jié)果顯示，GHD組腦島的功能減低與內(nèi)外向值呈負(fù)相關(guān)。基于艾森克人格量表對(duì)內(nèi)外向的分析，分值越高表示性格越外向。外向-內(nèi)向是指?jìng)€(gè)體在社會(huì)行為上的差異，是人格的核心維度[12]。外向性包括社交能力、健談、尋求刺激、精力充沛、情感易于激動(dòng)、自信和樂(lè)觀等特征。在過(guò)去，關(guān)于外向性的神經(jīng)生物學(xué)研究幾乎完全是建立在問(wèn)卷調(diào)查的基礎(chǔ)上。而部分靜息狀態(tài)神經(jīng)影像學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)眶額皮質(zhì)、腦島和海馬等腦區(qū)與外向性存在顯著相關(guān)性[13]。在另一項(xiàng)研究中，顯性外向性與焦慮呈強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)，表明個(gè)體越外向，他/她報(bào)告的外向性和大腦對(duì)面部情緒反應(yīng)的關(guān)系就易于產(chǎn)生焦慮[14]，這似乎可以解釋本研究中人格特性和情緒與同一個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)相反的相關(guān)性。

殼核是構(gòu)成基底神經(jīng)節(jié)背側(cè)紋狀體的一部分，基底節(jié)屬于人類(lèi)大腦鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)，主要與大腦心智理論等功能緊密相連[15]，被認(rèn)為與目標(biāo)導(dǎo)向行為的準(zhǔn)確執(zhí)行有關(guān)[16]。PUT主要功能是調(diào)節(jié)機(jī)體運(yùn)動(dòng)，在學(xué)習(xí)任務(wù)和工作記憶任務(wù)中表現(xiàn)也很活躍。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PUT在兒童多動(dòng)癥及一些神經(jīng)退行性疾病的病理生理機(jī)制中存在異常靜息狀態(tài)功能連接模式[17]。Vigneau等[18]發(fā)現(xiàn)，殼核在語(yǔ)言中的作用不僅僅是左殼核，而且是與右殼核共同激活。證明了雙側(cè)殼核在信息的溝通中存在高度的共同激活網(wǎng)絡(luò)。既往研究表明，長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素缺乏的患者存在記憶力和注意力下降，且下降程度與生長(zhǎng)激素缺乏嚴(yán)重程度相關(guān)，兒童期起病的青壯年生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）患者應(yīng)用GH治療可改善其記憶力和注意力[19]，雖然本研究中未發(fā)現(xiàn)殼核與三個(gè)臨床量表間存在相關(guān)性，但不能排除長(zhǎng)期激素缺乏的累積效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致這些功能的下降或失調(diào)，有待于大樣本的長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行驗(yàn)證。

眶額上回位于額葉前下方的額葉皮層區(qū)域，屬于ECN的一部分，與腦內(nèi)較多重要功能區(qū)域存在廣泛的結(jié)構(gòu)連接，是處理視覺(jué)、空間，尤其情感信息的重要中心部分，參與多項(xiàng)高級(jí)認(rèn)知功能，包括抑制控制、決策和工作記憶，牽涉到人們對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、獎(jiǎng)賞與懲罰的敏感性[20]。臨床研究表明，眶額上回功能損害會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)迫性獲取獎(jiǎng)賞的行為，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的情緒失控，會(huì)使患者在沖動(dòng)抑制及對(duì)事件的理解上出現(xiàn)問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示，與ISS組相比，GHD組出現(xiàn)眶額上回VMHC值下降，且其與生長(zhǎng)激素基礎(chǔ)水平呈負(fù)相關(guān)，提示GHD兒童受到生長(zhǎng)激素的影響存在眶額上回功能連接的改變、功能活動(dòng)異常，可能導(dǎo)致個(gè)體認(rèn)知與情緒加工過(guò)程異常，但在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)與三個(gè)臨床量表相關(guān)項(xiàng)目有相關(guān)性，尚無(wú)法證明眶額上回的功能連接異常會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀，需要更多的、更科學(xué)的方法進(jìn)行探索。

本研究未發(fā)現(xiàn)任何腦區(qū)的VMHC值升高，可能是兩半球之間尚未發(fā)生代償性增高的功能連接，或部分半球間異常的功能連接還未達(dá)到 VMHC 可檢測(cè)的程度，同時(shí)需要考慮可能由于樣本量過(guò)小造成的假陰性。在統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，本研究樣本量小可能存在數(shù)據(jù)偏倚，是本研究的不足，在今后的研究中可以擴(kuò)大樣本量，并在縱向研究中利用神經(jīng)心理任務(wù)測(cè)試患者的認(rèn)知功能，以進(jìn)一步明確生長(zhǎng)激素與認(rèn)知功能損害間的關(guān)系。另一方面，采用對(duì)稱(chēng)的標(biāo)準(zhǔn)模板，對(duì)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑處理，以改善鏡像區(qū)域之間的函數(shù)相關(guān)性。然而，人腦并不是完全對(duì)稱(chēng)的。盡管形態(tài)不對(duì)稱(chēng)不能解釋VMHC的降低[21]，但對(duì)稱(chēng)的影響不能完全消除。對(duì)這些結(jié)果的解釋還需要結(jié)合其他功能與結(jié)構(gòu)，以加深對(duì)GHD患者局部腦區(qū)VMHC值降低機(jī)制的理解。

綜上所述，與ISS對(duì)照組相比，GHD患者雙側(cè)腦島、殼核、眶額上回之間的VMHC存在缺陷，且眶額上回VMHC的降低與基礎(chǔ)生長(zhǎng)激素值呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，VMHC并不直接反映腦區(qū)的功能狀態(tài)（激活或減弱），只是反映兩側(cè)大腦半球的功能程度，也就是大腦半球間工作的一致性和協(xié)調(diào)性。既往研究顯示，腦島、殼核、眶額上回在情緒、認(rèn)知中具有重要作用，為今后研究長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素缺乏對(duì)人腦的結(jié)構(gòu)、功能產(chǎn)生的改變，以及所產(chǎn)生的兒童情緒、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、行為的變化，提供了進(jìn)一步的支持性證據(jù)。

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（收稿日期：2020-12-12）