謝 星,徐翠容,賈坤林

簡陽市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,四川簡陽 641400

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)都能引起認知功能障礙，COPD與OSAHS合并發(fā)病時即為COPD-OSAHS重疊綜合征(OS)，其患者血氧含量會在夜間進一步降低而加重認知功能障礙，目前對這種認知功能障礙的診斷主觀性強、花費時間多、具有滯后性[1-4]。因此，臨床上需要一種客觀、簡易的早期血清學診斷指標作為診斷依據(jù)。相關(guān)研究表明，缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)、同型半胱氨酸(Hcy)、8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、白細胞介素(IL)-17、內(nèi)皮素-1(ET-1)在缺氧的氧化應激反應過程中有明顯作用，對OS患者認知功能有直接或間接影響[5-9]，但在OS患者血清學中其水平的作用及相互關(guān)系報道較少，故本文對其相關(guān)關(guān)系進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年5月至2020年5月在本院就診治療并診斷為OS患者121例作為研究對象。根據(jù)2013年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[10]中的COPD診斷標準對COPD進行臨床診斷；根據(jù)2011年修訂版《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[11]中的OSAHS診斷標準對OSAHS進行診斷。納入標準：(1)首次診斷為COPD合并OSAHS，且入院前未接受相關(guān)治療；(2)無中樞神經(jīng)損傷定位體征；(3)能夠完成量表測試。排除標準:(1)合并患有對認知功能影響疾??；(2)無法正常溝通；(3)患有影響血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平疾?。?4)合并嚴重心腦血管及肝腎疾??；(5)合并哮喘、肺栓塞及肺部手術(shù)史等。

納入符合研究目的的108例患者，其中男50例，女58例；年齡42～83歲，平均(67.25±12.38)歲。根據(jù)蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對108例OS患者進行評分，篩選出52例存在認知功能障礙的OS患者作為OS認知障礙組，其中男24例，女28例；年齡45～83歲，平均(66.13±11.68)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(25.79±3.34)kg/m2；受教育年限≤12年24例；有吸煙史20例。未合并認知功能障礙的56例患者作為OS認知正常組，其中男26例，女30例；年齡42～81歲，平均(68.37±13.08)歲；平均BMI(25.08±3.22)kg/m2；受教育年限≤12年29例；有吸煙史24例。另選取60例同期門診體檢健康者作為對照組，其中男31例，女29例；年齡38～76歲，平均(64.37±9.24)歲；平均BMI(24.32±2.57)kg/m2；受教育年限≤12年21例；有吸煙史15例。3組基本情況等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)簡陽市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者都知情同意并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2方法

1.2.1認知功能障礙的MoCA評分方法 評估滿分為30分，包括視空間執(zhí)行能力、延遲回憶、注意力、語言能力、抽象能力、命名、定向力等條目，依據(jù)患者受教育程度不同給予校正評分偏倚，以MoCA評分<26分為認知功能障礙，如果受教育年限≤12年，則以MoCA評分<25分為認知功能障礙，得分值越低，認知功能越差，得分值越高，認知功能越好[12]。

1.2.2實驗室檢測方法 患者入院后于第2天清晨空腹抽取靜脈血4～5 mL，門診患者于就診當日上午抽取。所抽血液標本采集完成后送本院檢驗科按試劑盒操作說明，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平，其中HIF-1α、Hcy試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司，8-OHdG、IL-17、ET-1試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1各組研究對象MoCA評分比較 OS認知障礙組患者MoCA評分低于對照組與OS認知正常組(P<0.05)；OS認知正常組患者MoCA評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組研究對象MoCA評分比較分)

2.23組研究對象血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平比較 OS認知正常組、OS認知障礙組患者血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平高于對照組，OS認知障礙組患者血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平高于OS認知正常組(P<0.05)，見表2。

表2 3組研究對象血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平比較

2.3Pearson相關(guān)性分析 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者MoCA評分呈負相關(guān)(r=-0.402、-0.578、-0.463、-0.591、0.559，P<0.05)。

2.4血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙的關(guān)系 以OS認知正常組為對照，血清HIF-1α(χ2=31.341，OR=17.535，95%CI:4.857～58.122)、Hcy(χ2= 24.514，OR=9.032，95%CI:3.129～20.366)、8-OHdG (χ2=35.383，OR=21.937，95%CI:6.584～61.276)、IL-17(χ2=28.369，OR=9.713，95%CI:3.417～26.926)及ET-1 (χ2=37.469，OR=23.382，95%CI:5.153～71.742)水平與OS患者認知功能障礙具有明顯的相關(guān)性，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平越高，OS患者認知功能障礙損傷越重。見表3。

表3 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙的關(guān)系(n)

2.5血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平預測認知功能障礙的ROC曲線 按MoCA評分標準，分別繪制血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平預測OS患者認知功能障礙的ROC曲線，與0.5(無效假設)比較，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平預測OS患者認知功能障礙的ROC曲線下面積分別為0.821(95%CI:0.663～0.917)、0.810(95%CI:0.690～0.887)、0.804(95%CI:0.684～0.889)、0.795(95%CI:0.677～0.879)、0.832(95%CI:0.696～0.886)。HIF-1α最佳截斷值為793.52 pg/mL，此時靈敏度和特異度分別為64.2%和89.0%；Hcy最佳截斷值為24.52 μg/L，此時靈敏度和特異度分別為66.8%和96.7%；8-OHdG最佳截斷值為24.78 μg/L，此時靈敏度和特異度分別為68.9%和89.8%；IL-17最佳截斷值為77.31 pg/mL，此時靈敏度和特異度分別為67.0%和97.4%；ET-1最佳截斷值為82.71 pg/mL，此時靈敏度和特異度分別為66.2%和96.0%。五者聯(lián)合檢測有較強的靈敏度及特異度，但與單項檢測比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與MoCA評分的ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

COPD與OSAHS可單獨存在，也可合并產(chǎn)生，合并產(chǎn)生時即為OS。OSAHS臨床表現(xiàn)為不規(guī)則打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡等，若其長期發(fā)展，會引起智力、記憶力減退等認知功能障礙。OSAHS發(fā)病原因與體內(nèi)較長時間的低氧血癥導致局部或全身炎性細胞釋放大量促炎性因子，明顯增加機體的氧化應激反應密切相關(guān)。而COPD長期存在低氧或者高碳酸血癥，會產(chǎn)生一系列全身性炎性反應，在氧化應激損傷中自由基明顯增多，清除減少，從而引起一系列細胞毒性反應，導致組織細胞凋亡[13]，尤其會引發(fā)氧需求量較大的中樞系統(tǒng)的代謝紊亂，從而引起認知損傷,且具有疊加效應，主要表現(xiàn)在視空間能力、注意力、延遲回憶等方面[14-16]。如加上OSAHS的夜間間斷性低氧，更會出現(xiàn)大腦組織的缺血、缺氧狀態(tài)，由此導致對缺血缺氧狀態(tài)較敏感的海馬區(qū)產(chǎn)生傷害，而海馬區(qū)主要負責學習、記憶等功能，從而出現(xiàn)認知功能障礙。因此，認知功能障礙是OS嚴重并發(fā)癥之一，其可隨病情進展而逐漸加重甚至發(fā)展為癡呆，嚴重影響患者的注意力、記憶與執(zhí)行功能等，使患者的生活質(zhì)量明顯下降。由此可見，如果能對OS患者認知功能障礙進行早期診斷識別，則能夠給予患者及時的干預治療，對延緩患者病情及改善患者生活質(zhì)量和預后具有重要作用。

當機體出現(xiàn)低氧血癥時會產(chǎn)生應激反應，并可導致機體內(nèi)血清HIF-1α水平出現(xiàn)異常增多，在HIF-1α水平升高情況下，患者可出現(xiàn)認知功能損傷，表現(xiàn)出認知功能障礙，在本研究中，OS患者HIF-1α水平明顯高于對照組，說明缺氧環(huán)境明顯刺激了HIF-1α水平升高，而OS認知障礙組患者HIF-1α水平又明顯高于OS認知正常組，說明缺氧更明顯的OS認知障礙組患者HIF-1α水平升高也更明顯，而血清HIF-1α的水平與患者MoCA評分呈負相關(guān)，表明HIF-1α水平越高，患者認知功能障礙也越明顯，由此可見HIF-1α水平在OS患者認知功能障礙的診斷評估中有重要的參考意義，在其發(fā)展過程中具有重要作用。

IL-17是炎性反應的微調(diào)因子，具有強大的致炎能力，在缺氧致炎的病理生理過程中起著非常重要的作用，而OS患者認知功能障礙的機制之一就是肺內(nèi)、肺外的炎性反應[17]。通過本研究也證實，IL-17水平在OS患者明顯高于對照組，說明OS患者肺內(nèi)或肺外的炎癥能夠刺激IL-17水平產(chǎn)生，而OS認知障礙組患者血清IL-17水平明顯高于OS認知正常組，說明OS認知障礙組患者炎癥更明顯，且血清IL-17水平與患者MoCA評分呈負相關(guān)，表明IL-17水平越高，患者認知功能障礙越明顯，說明IL-17在此過程中發(fā)揮了重要作用，是OS患者認知功能障礙中不可缺少的一部分。

Hcy是蛋氨酸分解過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，其氧化反應產(chǎn)生的自由基和過氧化氫能夠引起腦部缺血缺氧，從而抑制神經(jīng)傳導功能，導致認知功能損傷或癡呆的發(fā)生[18-19]，由此可知Hcy的氧化代謝產(chǎn)物對認知功能障礙具有重要作用[20]，血清Hcy增多，其氧化代謝產(chǎn)物必然增多，由此導致認知功能障礙會更嚴重，與本研究中OS認知障礙組患者血清Hcy水平明顯高于OS認知正常組和對照組患者基本吻合，且血清Hcy水平也與患者MoCA評分呈負相關(guān)，也表明Hcy水平越高，患者認知功能障礙越明顯。

8-OHdG是核苷酸氧化應激反應的產(chǎn)物，代表機體代謝和修復能力下降的程度，其水平在阿爾茨海默病患者及COPD患者中明顯升高[21]，與認知功能障礙有一定關(guān)系，本研究中OS患者8-OHdG水平高于健康對照者，OS認知障礙組8-OHdG水平高于OS認知正常組，說明核苷酸氧化應激反應隨著病情的發(fā)展逐漸加重，在OS患者認知功能障礙達到一個更高水平，機體代謝和修復能力明顯下降，這與血清8-OHdG水平與患者MoCA評分呈負相關(guān)相印證，表明8-OHdG在OS患者認知功能障礙產(chǎn)生過程中發(fā)揮了重要作用。

ET-1是一種重要的血管活性物質(zhì)，對氣管和支氣管的收縮及促進血管平滑肌細胞增殖都具有強大作用，當機體在缺氧或炎癥環(huán)境中發(fā)生氧化應激反應時，可引起血管內(nèi)皮細胞受損，從而加劇了血管收縮，導致ET-1分泌增多，而血清ET-1增多會作用于神經(jīng)細胞，刺激興奮性氨基酸釋放而導致鈣內(nèi)流引起細胞凋亡[22]，也會加重炎性反應及促進花生四烯酸代謝產(chǎn)生大量氧自由基從而加重腦細胞損傷，由此導致認知功能損傷或加重，本研究也證實，ET-1水平在OS組患者明顯高于對照組，在OS認知障礙組患者高于OS認知正常組患者，說明OS患者因缺氧或炎癥的影響會刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量ET-1，導致腦損傷產(chǎn)生認知功能障礙，隨著低氧及炎癥的進一步加重，腦損傷也更為嚴重，因此ET-1在OS認知障礙組患者血清水平最高，這與血清ET-1水平與患者MoCA評分呈負相關(guān)相印證，表明ET-1在OS患者認知功能損傷發(fā)生過程中具有重要作用。

本研究還進一步驗證，HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1與OS患者認知功能障礙的關(guān)系，隨著血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平增高，OS患者認知功能障礙的危險性也明顯增高。ROC曲線分析結(jié)果顯示，HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1對預測OS患者認知功能障礙具有一定的靈敏度和特異度，五者特異度均較高，且五者聯(lián)合時靈敏度及特異度也有所提高，說明血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙密切相關(guān)，其在OS患者認知功能障礙病理生理過程中起著重要作用，可作為臨床診斷的重要參考指標，由此推測，在OS患者認知功能障礙出現(xiàn)前，可檢測上述血清因子，從而可對OS患者認知功能障礙患者進行提前評估，這樣能及時給予患者相關(guān)干預治療，延緩或阻礙OS患者認知功能障礙發(fā)展進程，減少患者痛苦，改善其生活質(zhì)量，具有一定的臨床意義。

綜上所述，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平與OS患者認知功能障礙具有明顯的相關(guān)性，在OS患者認知功能障礙中發(fā)揮著重要作用。上述指標血清水平增高，OS患者認知功能障礙的危險性就越高，在OS患者認知功能障礙的臨床診斷中，除使用檢測量表之外，還可以通過檢測上述血清指標進行篩查評估和診斷，具有重要的臨床意義。但上述指標在OS患者認知功能障礙的發(fā)病過程中，有無一定的相互作用，還需要進一步研究，其具體的作用機制及定量分析也需要做進一步探討。