董湘萍 陳立芳 尚倩倩 徐朝霞 左家財(cái)

隨著我國(guó)人口老齡化的增加，腦卒中患病人數(shù)正在快速增長(zhǎng)，我國(guó)每年新發(fā)腦卒中患者約為 200 萬人，缺血性腦卒中占 70%[1]。急性缺血性腦卒中（AIS）的治療方法包括藥物溶栓和機(jī)械取栓[2]。AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)通過靜脈注射重組組織型纖維溶解酶原激活劑（rt-PA）進(jìn)行溶栓已被國(guó)內(nèi)外眾多專家的認(rèn)可與推薦，使得AIS早期治療成功率提高[3-4]。然而，靜脈內(nèi)使用rt-PA進(jìn)行溶栓治療AIS血壓（BP）最佳控制仍然存在爭(zhēng)議[5]。急性期高血壓被證實(shí)是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，指南推薦BP <185/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） , 方可用rt-PA進(jìn)行溶栓治療；但BP降低的確切程度尚不清楚。有研究[6-7]顯示，接受靜脈溶栓的AIS患者,在24 h內(nèi)給予預(yù)處理血壓,結(jié)果發(fā)現(xiàn)降壓組病死率及6個(gè)月時(shí)的不良預(yù)后較對(duì)照組明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，另外有研究呈現(xiàn)不良預(yù)后的結(jié)果。因此，針對(duì)靜脈溶栓患者BP水平與預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)論不一致。本研究收集預(yù)處理BP對(duì)AIS中靜脈溶栓患者預(yù)后影響的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，客觀評(píng)價(jià)預(yù)處理血壓對(duì)急性缺血性腦卒中（AIS）靜脈溶栓患者預(yù)后影響，為臨床指導(dǎo)溶栓后急性期血壓管理提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Clinical Trial、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫；同時(shí)，對(duì)文獻(xiàn)后的參考文獻(xiàn)做補(bǔ)充檢索。時(shí)間從建庫至2019年4月。中文檢索詞為血壓、溶栓、靜脈溶栓、阿替普酶、重組組織型纖維溶解酶原激活劑、中風(fēng)、腦缺血、缺血性腦卒中、腦血管疾病、腦梗死、腦血管意外、腦缺血等。英文檢索詞為blood pressure、blood pressure reduction、blood pressure lowering、thrombolysis、thrombolytic therapy、alteplase、labetalol、 rt-PA 、stroke、ischemic stroke、cerebrovascular disease、cerebrovascular accident、brain infarct、cerebral ischemia等。

1.2 納入及排除條件

研究類型：為RCT或隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究 ；研究對(duì)象：為確診為急性缺血性腦卒中的患者，接受rt-PA治療；排除重度心力衰竭、急性心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛、房顫、主動(dòng)脈夾層、腦血管狹窄、難治性高血壓患者及深度昏迷患者。

1.3 文獻(xiàn)排除條件

綜述;重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn);數(shù)據(jù)無法提取;合并其他療法干預(yù)。

1.4 資料提取

文章的相關(guān)數(shù)據(jù)由兩名評(píng)論獨(dú)立使用Excel進(jìn)行錄入。錄入數(shù)據(jù)包括第一作者或信息提供者、出版日期、研究設(shè)計(jì)、國(guó)家、樣本大小、干預(yù)細(xì)節(jié)、年齡和結(jié)局指標(biāo)。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)指南5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法，對(duì)納入RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。主要條目有：①隨機(jī)化方案；②分組隱匿；③盲法；④不完全數(shù)據(jù)報(bào)告；⑤選擇性結(jié)局報(bào)告；⑥其他偏倚來源。納入研究完全符合以上條目標(biāo)準(zhǔn)，提示發(fā)生不同偏倚的風(fēng)險(xiǎn)最小，質(zhì)量為“A”；部分符合以上條目標(biāo)準(zhǔn)，提示發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能為中等，質(zhì)量為“B”；完全沒有達(dá)到以上條目標(biāo)準(zhǔn)，提示發(fā)生高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性大，質(zhì)量為“C”。針對(duì)非RCT，采用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，>5分即可納入，≥7為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。選擇比值比（oddsratio，OR）及其 95%CI作為二分類變量的統(tǒng)計(jì)量。各研究間異質(zhì)性用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)， 當(dāng)I2≥50%（或）P≤0.1則認(rèn)為存在異質(zhì)的性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定模型分析。敏感性分析中，首先逐個(gè)排除每個(gè)研究后，觀察異質(zhì)性是否會(huì)降低。如果沒有降低，將根據(jù)這些研究的臨床特征進(jìn)行亞組分析。采用漏斗圖進(jìn)行偏倚檢測(cè)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢索及其他資源補(bǔ)充收集到1822篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)78篇。閱讀題目和摘要排除1729篇，精讀全文排除8篇，最終納入7篇[8-14]文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征

共納入7項(xiàng)[8-14]研究，血壓預(yù)處理組4257例，指南標(biāo)準(zhǔn)組5275例。RCT4項(xiàng)[10-11,13-14]，隊(duì)列研究3項(xiàng)[8-9,12]。1項(xiàng)[8]研究來源于瑞典，其余研究[9-14]來源于中國(guó)。隊(duì)列研究的NOS評(píng)分均>5，中等質(zhì)量3篇[8-9,12]。RCT證據(jù)質(zhì)量，B級(jí)3篇[11,13-14]，A級(jí)1篇[10]。見表1，表2。

表1 文獻(xiàn)基本特征

表2 納入RCT方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 90天mRS評(píng) 分 6項(xiàng) 研 究[8-9,11-14]報(bào) 告了90天mRS評(píng)分(0~2)， 異質(zhì)性分析，研究間存在異質(zhì)性（I2=88%,P=0.0010，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，預(yù)處理血壓組與指南標(biāo)準(zhǔn)組，90天mRS評(píng)分(0~2)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.65,P=0.05），見圖2。

圖2 90天mRS評(píng)分(0～2)森林圖

2.3.2 90天病死率 5項(xiàng)研究[8,10,11,13-14]報(bào)告了90天病死率， 研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%,P=0.76），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，預(yù)處理血壓組與指南標(biāo)準(zhǔn)組，90天病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.99,P=0.84），見圖3。

圖3 90天病死率森林圖

2.3.3 出血轉(zhuǎn)化率 3項(xiàng)研究[11,13-14]報(bào)告了出血轉(zhuǎn)化率， 研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%,P=0.84），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，預(yù)處理血壓組優(yōu)于指南標(biāo)準(zhǔn)組，出血轉(zhuǎn)化率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.40,P=0.000），見圖4。

圖4 出血轉(zhuǎn)化率森林圖

2.3.4 sICH率 2項(xiàng)研究[13,14]報(bào)告了sICH率，研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%,P=1.00），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，指南標(biāo)準(zhǔn)組與預(yù)處理血壓組，sICH率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.61,P=0.48），見圖5。

圖5 sICH率森林圖

3 討論

腦卒中是全球第二大致死原因，也是導(dǎo)致嚴(yán)重、長(zhǎng)期殘疾的首要原因[15]。高達(dá)75%的AIS的患者在急性期會(huì)出現(xiàn)會(huì)高血壓，溶栓前血壓影響AIS結(jié)局的機(jī)制尚不清楚[16-17]。較高的BP可能會(huì)導(dǎo)致腦水腫及出血轉(zhuǎn)化率[18]。76.5%的AIS患者在到達(dá)急診科時(shí)收縮壓為140 mmHg或更高[19]。在AIS患者中，癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)血壓下降與不良臨床結(jié)局較差、較好或無差異有關(guān)[20-21]。

目前，AIS的治療方法有靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓、動(dòng)脈取栓或橋接治療等。指南推薦發(fā)病在4.5H內(nèi)的AIS患者首選rtPA靜脈溶栓治療,而有效血流再灌注和是否并發(fā)sICH是影響靜脈溶栓患者預(yù)后的主要因素，其中血壓管理至關(guān)重要。因此，針對(duì)靜脈使用rtPA進(jìn)行溶栓的AIS患者，合適的BP可改善缺血腦組織的灌注，反之則會(huì)造成缺血組織水腫加重并增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[22]。目前針對(duì)靜脈溶栓患者BP水平與預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)論還存在不一致。

本研究采用Meta分析的方法，收集了7篇[8-14]文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示，預(yù)處理血壓可降低AIS的出血轉(zhuǎn)化率。rtPA靜脈溶栓治療，有效血流再灌注和是否并發(fā)sICH是影響靜脈溶栓患者預(yù)后的主要因素。行rtPA靜脈溶栓治療的AIS患者進(jìn)行預(yù)處理血壓不會(huì)導(dǎo)致腦組織低灌注以及梗死灶范圍擴(kuò)大，降壓治療是安全的[14]。因此，靜脈使用rtPA進(jìn)行溶栓的AIS患者采取預(yù)處理血壓,能改善預(yù)后，不增加死亡及sICH率。

本研究還存在一定的局限性：①僅檢索了中文和英文文獻(xiàn)，并未整理其他語言的研究報(bào)道，可能存在發(fā)表偏倚; ②本次Meta分析納入研究可能存在小樣本效應(yīng)，未進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。③本Meta分析納入觀察性研究，可能對(duì)結(jié)果有一定的影響。

綜上所述，預(yù)處理血壓對(duì)AIS靜脈溶栓預(yù)后可能產(chǎn)生有利影響，但仍需大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。