楊 帆， 董丹鳳， 陸怡德

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200025）

室內(nèi)質(zhì)量控制（internal quality control，IQC）是臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制體系的核心內(nèi)容，是評(píng)價(jià)檢測(cè)系統(tǒng)精密度和正確度改變的重要方法。目前，臨床實(shí)驗(yàn)室主要使用市售質(zhì)控品進(jìn)行IQC，存在穩(wěn)定性差、有基質(zhì)效應(yīng)、檢測(cè)范圍窄、只能監(jiān)控開(kāi)機(jī)時(shí)段質(zhì)量控制等局限。國(guó)際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)分析質(zhì)量委員會(huì)于2020年發(fā)布的指導(dǎo)文件指出：患者數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)質(zhì)量控制（patient-based real-time quality control，PBRTQC）是一種使用患者臨床標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果來(lái)實(shí)時(shí)、連續(xù)監(jiān)測(cè)檢測(cè)過(guò)程分析性能的質(zhì)量控制方法，與傳統(tǒng)的質(zhì)量控制方法相比，具有成本低、無(wú)基質(zhì)效應(yīng)、對(duì)分析前誤差的識(shí)別較敏感等優(yōu)點(diǎn)[1]。PBRTQC包括多種運(yùn)算程序，如BULL法、正態(tài)均值（average of normal，AON）法、移動(dòng)中位法、移動(dòng)平均法和指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均法（exponentially weighted moving average，EWMA）等[2]。采用患者數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制的AON法是1965年由Hoffman和Waid提出的[3]，BULL法被廣泛應(yīng)用于血細(xì)胞分析質(zhì)量控制[4]，但采用患者數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制的質(zhì)控策略在臨床生化等專業(yè)領(lǐng)域尚未廣泛應(yīng)用。因此，本研究分析了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血清離子項(xiàng)目的患者數(shù)據(jù)，基于獨(dú)立的PBRTQC專業(yè)智能軟件工具進(jìn)行患者數(shù)據(jù)正態(tài)分布檢驗(yàn)、參數(shù)設(shè)置、程序建立、實(shí)時(shí)運(yùn)行及性能驗(yàn)證，將PBRTQC與內(nèi)部質(zhì)控品質(zhì)量控制相結(jié)合，旨在評(píng)價(jià)使用患者數(shù)據(jù)對(duì)血清離子項(xiàng)目進(jìn)行實(shí)時(shí)、連續(xù)的室內(nèi)質(zhì)量監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

收集2019年10月—2021年5月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院門(mén)診及住院患者血清離子項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果。其中，以2019年10月—2020年4月 36 092例標(biāo)本的血清鉀、鈉、氯和8 034例標(biāo)本的血清鈣、鎂、磷檢測(cè)結(jié)果作為練習(xí)數(shù)據(jù)集，用于PBRTQC方法的參數(shù)設(shè)置和程序建立；以2020年5月—2021年5月81 387例標(biāo)本的血清鉀、鈉、氯和16 940例標(biāo)本的血清鈣、鎂、磷檢測(cè)結(jié)果作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，用于對(duì)PBRTQC實(shí)時(shí)質(zhì)量控制程序的性能驗(yàn)證和實(shí)施效果評(píng)價(jià)。練習(xí)數(shù)據(jù)集與驗(yàn)證數(shù)據(jù)集總體分布一致。

1.2 方法

1.2.1 質(zhì)量管理體系 按照ISO 15189質(zhì)量管理體系的規(guī)范化管理要求執(zhí)行校準(zhǔn)、IQC和儀器維護(hù)保養(yǎng)等；每日IQC（開(kāi)機(jī)時(shí)）在控后，方可檢測(cè)當(dāng)日的臨床標(biāo)本。

1.2.2 檢測(cè)系統(tǒng)、試劑和軟件平臺(tái) AU5800全自動(dòng)生化分析儀及原裝配套試劑（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）。PBRTQC專業(yè)智能軟件系統(tǒng)患者數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)質(zhì)量控制智能監(jiān)控平臺(tái)（簡(jiǎn)稱AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)，上海森栩醫(yī)學(xué)科技有限公司）。

1.2.3 患者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法 將檢測(cè)結(jié)果從實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)對(duì)接至AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)，采用其中的EWMA控制圖和Z分?jǐn)?shù)圖進(jìn)行驗(yàn)證和實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)控。EWMA控制圖的計(jì)算公式為：

1.2.4 患者數(shù)據(jù)正態(tài)分布檢驗(yàn)分析 通過(guò)AIMA智能監(jiān)控平臺(tái)的患者數(shù)據(jù)正態(tài)分布自動(dòng)統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，以判斷不同生化項(xiàng)目總體患者人群所納入的截?cái)嘀捣秶欠穹险龖B(tài)分布。

1.2.5 分析質(zhì)量目標(biāo) 依據(jù)《臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)常規(guī)項(xiàng)目分析質(zhì)量指標(biāo)》[5]和生物學(xué)變異度數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.westgard.com/biodatabase1.htm）相關(guān)要求設(shè)置不同項(xiàng)目EWMA質(zhì)控程序的精密度質(zhì)量目標(biāo)。

1.2.6 EWMA質(zhì)控參數(shù)設(shè)置與程序建立 參數(shù)包括質(zhì)量目標(biāo)設(shè)置、質(zhì)控規(guī)則設(shè)置、數(shù)據(jù)自動(dòng)提取、參數(shù)設(shè)置、智能運(yùn)算、性能驗(yàn)證、最優(yōu)PBRTQC方法選擇、效能評(píng)價(jià)、實(shí)施運(yùn)行等。納入患者群體的每個(gè)檢測(cè)結(jié)果的EWMA估計(jì)值，統(tǒng)計(jì)患者數(shù)據(jù)累積變異系數(shù)（coefficient of variation，CV），并與精密度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較；應(yīng)用EWMA質(zhì)控圖與外部質(zhì)控品L-J質(zhì)控圖進(jìn)行趨勢(shì)性相關(guān)分析，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量記錄和儀器信息驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)發(fā)生分析性能變化預(yù)警的原因、變化趨勢(shì)及時(shí)間節(jié)點(diǎn)是否相符，篩選出性能最適EWMA質(zhì)控參數(shù)。

1.2.7 EWMA質(zhì)控程序的實(shí)施 運(yùn)用最適EWMA質(zhì)控參數(shù)，記錄EWMA質(zhì)控程序在血清離子檢測(cè)中的預(yù)警情況和IQC的相應(yīng)情況。若發(fā)生預(yù)警，觀察開(kāi)機(jī)時(shí)段IQC，并重做質(zhì)控，通過(guò)查看生化分析儀記錄和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量記錄分析可能影響檢測(cè)系統(tǒng)性能的原因，以判斷真/假報(bào)警，并及時(shí)對(duì)真報(bào)警做出相應(yīng)處理。EWMA質(zhì)控規(guī)則為根據(jù)AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)設(shè)定的警告和失控規(guī)則。IQC依據(jù)Westgard質(zhì)控規(guī)則設(shè)定13s和22s失控規(guī)則。

2 結(jié)果

2.1 患者數(shù)據(jù)正態(tài)分布范圍和最適EWMA質(zhì)控參數(shù)

采用AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)對(duì)患者標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行正態(tài)分布統(tǒng)計(jì)，選擇分布穩(wěn)定、呈正態(tài)分布的檢測(cè)結(jié)果，獲得血清離子項(xiàng)目的最適EWMA質(zhì)控參數(shù)，見(jiàn)表1?？傮w患者檢測(cè)結(jié)果截?cái)酀舛确秶謩e為鉀3.40～5.00 mmol/L、鈉135～145 mmol/L、氯99～110 mmol/L、鈣2.10～2.36 mmol/L、鎂0.74～0.98 mmol/L、磷0.90～1.31 mmol/L；鉀、鈉、氯采用的加權(quán)系數(shù)為0.02，鈣、鎂、磷采用的加權(quán)系數(shù)為0.05。選擇最適的參數(shù)可以靈敏地識(shí)別分析性能的變化。

表1 血清離子項(xiàng)目最適EWMA質(zhì)控參數(shù)表

2.2 血清離子項(xiàng)目患者數(shù)據(jù)EWMA累積CV

2020年5月—2021年5月，6個(gè)血清離子項(xiàng)目EWMA實(shí)際累積CV均小于精密度質(zhì)量目標(biāo)。血清鈉和氯的EWMA累積CV分別為0.38%和0.51%，明顯小于該項(xiàng)目不同濃度IQC的CV；血清鎂的EWMA累積CV為2.25%，大于該項(xiàng)目3個(gè)濃度的IQC的CV；鉀、鈣和磷的EWMA累積CV與IQC的CV相近。見(jiàn)表2。

表2 血清離子項(xiàng)目EWMA累積結(jié)果和IQC結(jié)果

2.3 PBRTQC預(yù)警情況及預(yù)警原因

2020年5月—2021年5月，PBRTQC的EWMA質(zhì)控程序共預(yù)警13次，鉀、鈉、氯、鈣、鎂、磷分別預(yù)警3、1、2、2、3、2次。查看生化分析儀記錄和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量記錄，發(fā)現(xiàn)引起血清離子項(xiàng)目分析性能變化的主要原因包括電極老化、校準(zhǔn)品分裝偏差、試劑批號(hào)更換、管道微堵等（表3）。其中，血清鉀、鎂和磷各有1次假報(bào)警，其表現(xiàn)為PBRTQC失控而2次IQC均在控，未發(fā)現(xiàn)分析系統(tǒng)異常，繼續(xù)觀察時(shí)PBRTQC質(zhì)控圖均恢復(fù)正常，分析原因可能是由于該時(shí)段患者人群比例發(fā)生了改變，血清鉀假報(bào)警的時(shí)段透析患者所占的比例較高（圖1），而鎂和磷假報(bào)警時(shí)科研用標(biāo)本和體檢者標(biāo)本較多。

圖1 血清鉀項(xiàng)目PBRTQC的EWMA質(zhì)控程序預(yù)警（Z分?jǐn)?shù)質(zhì)控圖）

表3 PBRTQC預(yù)警分析處理列表

2.3.1 多項(xiàng)目PBRTQC聯(lián)合分析靈敏識(shí)別離子選擇電極管道堵塞導(dǎo)致的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)數(shù)據(jù)性能驗(yàn)證結(jié)果顯示，12月3日22：58 AU 5800全自動(dòng)生化分析儀鈉、氯開(kāi)始發(fā)生正確度性能變化，呈負(fù)偏移，出現(xiàn)黃色預(yù)警；12月5日PBRTQC失控報(bào)警；見(jiàn)圖3。核對(duì)儀器上ISE校準(zhǔn)的斜率記錄，斜率變化趨勢(shì)及時(shí)間節(jié)點(diǎn)完全一致，確定是出現(xiàn)離子選擇電極管道微堵塞導(dǎo)致性能變化的原因。

圖2 血清氯PBRTQC的EWMA質(zhì)控程序預(yù)警（Z分?jǐn)?shù)質(zhì)控圖）

圖3 血清鉀、鈉、氯聯(lián)合分析的EWMA質(zhì)控法Z分?jǐn)?shù)圖

2.3.2 多項(xiàng)目PBRTQC質(zhì)控圖聯(lián)合分析靈敏識(shí)別試劑加樣導(dǎo)致的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)數(shù)據(jù)性能驗(yàn)證結(jié)果顯示，9月9日14：14 AU 5800全自動(dòng)生化分析儀鈣和鎂2個(gè)項(xiàng)目同時(shí)出現(xiàn)正確度性能變化，呈負(fù)偏移，出現(xiàn)黃色預(yù)警；9月14日失控報(bào)警；見(jiàn)圖4。重新校準(zhǔn)后偏移部分被糾正（校準(zhǔn)因子較上次偏高）。10月4日進(jìn)行儀器月度保養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在儀器1號(hào)試劑加樣管道處存在輕微磨損（圖5），導(dǎo)致1號(hào)試劑針加樣量不準(zhǔn)確，而鈣、鎂均是單試劑且在同一個(gè)模塊進(jìn)行反應(yīng)，試劑加樣量的異常引起了此次正確度性能的變化。

圖4 血清鈣、鎂聯(lián)合分析的EWMA質(zhì)控法Z分?jǐn)?shù)圖

圖5 試劑1加樣管道微小磨損

2.3.3 患者數(shù)據(jù)PBRTQC和質(zhì)控品IQC整合在識(shí)別校準(zhǔn)品問(wèn)題中的應(yīng)用 AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)患者數(shù)據(jù)性能驗(yàn)證結(jié)果顯示，3個(gè)水平室內(nèi)質(zhì)控品質(zhì)控圖與患者數(shù)據(jù)EWMA質(zhì)控圖的趨勢(shì)完全一致，9月19日鎂項(xiàng)目使用分裝凍存的校準(zhǔn)品實(shí)施校準(zhǔn)，10月10日失控警報(bào)，檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)生正確度性能變化，呈負(fù)偏移（圖6），重新開(kāi)瓶新校準(zhǔn)品執(zhí)行校準(zhǔn)后偏移被糾正。經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量記錄確認(rèn)，2個(gè)時(shí)間點(diǎn)均執(zhí)行了校準(zhǔn)程序，確定是分裝校準(zhǔn)品變質(zhì)導(dǎo)致的檢測(cè)系統(tǒng)分析性能變化。

圖6 血清鎂 的EWMA質(zhì)控圖

3 討論

隨著2011年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)EP23-A《基于風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制指南》[6]的發(fā)布，臨床實(shí)驗(yàn)室愈發(fā)重視基于患者風(fēng)險(xiǎn)管理的全面質(zhì)量控制計(jì)劃（quality control plan，QCP），并明確建議可以采用分布相對(duì)穩(wěn)定的患者群體檢測(cè)結(jié)果，監(jiān)測(cè)患者檢測(cè)結(jié)果的分布趨勢(shì)，以監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的性能變化?！抖繙y(cè)量程序的統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制：原則和定義》[7]建議針對(duì)西格瑪水平比較低的離子類項(xiàng)目的質(zhì)量控制策略應(yīng)側(cè)重于快速監(jiān)測(cè)測(cè)量程序分析性能的微小變化，將對(duì)患者的傷害風(fēng)險(xiǎn)最小化。臨床實(shí)驗(yàn)室血清離子類項(xiàng)目微小的檢測(cè)誤差極有可能會(huì)改變醫(yī)療決策，一個(gè)誤差產(chǎn)生的結(jié)果可能給臨床診療帶來(lái)嚴(yán)重的后果。在實(shí)際檢測(cè)工作中，離子類項(xiàng)目試劑批間差異大、試劑穩(wěn)定性不足，校準(zhǔn)、水質(zhì)和儀器故障等多種原因?qū)е碌氖Э貢r(shí)有發(fā)生，因此亟需一種可以實(shí)時(shí)、連續(xù)監(jiān)測(cè)檢測(cè)系統(tǒng)分析過(guò)程分析性能的質(zhì)控策略。

本研究評(píng)價(jià)了基于PBRTQC的AI-MA智能監(jiān)控平臺(tái)的EWMA運(yùn)算程序在血清離子項(xiàng)目檢測(cè)分析性能變化及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警方面的質(zhì)控效能，并將PBRTQC集成到基于質(zhì)控品質(zhì)控的內(nèi)部質(zhì)量控制計(jì)劃，進(jìn)行全面質(zhì)量控制策略評(píng)價(jià)。EWMA質(zhì)控圖常用來(lái)偵測(cè)流程的微小偏移，1959年由Roberts首次提出[8]，不同于休哈特（shewhart）控制圖只考慮當(dāng)前數(shù)據(jù)，EWMA質(zhì)控圖同時(shí)納入了歷史數(shù)據(jù)，引進(jìn)了能夠調(diào)節(jié)偏移靈敏度的加權(quán)系數(shù)。夏駿等[9]等基于實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)建立臨床生化項(xiàng)目患者數(shù)據(jù)均值和百分法IQC程序，證實(shí)其是一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方式，能彌補(bǔ)現(xiàn)有質(zhì)控品質(zhì)控的不足。徐梅等[10]將移動(dòng)均值法應(yīng)用于臨床生化檢驗(yàn)無(wú)質(zhì)控品項(xiàng)目——間接膽紅素、鋅的批間IQC，證實(shí)可有效監(jiān)控開(kāi)機(jī)、分析中因素導(dǎo)致的失控。目前被廣泛應(yīng)用于血細(xì)胞分析領(lǐng)域的傳統(tǒng)BULL算法和中位數(shù)法均屬于回顧性質(zhì)控，只能用于分析后階段，不能進(jìn)行實(shí)時(shí)、連續(xù)的監(jiān)控。本研究結(jié)果顯示，基于PBRTQC的EWMA質(zhì)控圖可實(shí)時(shí)、連續(xù)監(jiān)控檢測(cè)系統(tǒng)的不準(zhǔn)確度和不精密度的分析性能，動(dòng)態(tài)識(shí)別和監(jiān)測(cè)分析過(guò)程中因校準(zhǔn)品、試劑、儀器磨損、管道堵塞等改變?cè)斐傻恼`差，并進(jìn)行智能預(yù)警，輔助實(shí)驗(yàn)室人員及時(shí)采取預(yù)防和糾正措施。加樣器的輕微磨損或管道的輕微堵塞可使儀器的檢測(cè)性能發(fā)生緩慢下降，故存在EWMA質(zhì)控圖預(yù)警而IQC在控，或之后出現(xiàn)失控的情況，這也證明了PBRTQC作為IQC的補(bǔ)充，可以更早、更靈敏地發(fā)現(xiàn)這些檢測(cè)系統(tǒng)的微小變化。此外，選擇相同檢測(cè)方法的相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行聯(lián)合分析，如采用離子選擇電極法的鈉、鉀、氯聯(lián)合檢測(cè)，EWMA結(jié)果具有有較好的一致性，且能更有針對(duì)性地發(fā)現(xiàn)誤差來(lái)源。

然而，在PBRTQC實(shí)際運(yùn)用的過(guò)程中仍然存在很多問(wèn)題。有研究發(fā)現(xiàn)，PBRTQC法需根據(jù)不同項(xiàng)目的生物變異制定合適的控制限[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，最適EWMA質(zhì)控參數(shù)的效能與人群納入標(biāo)準(zhǔn)、項(xiàng)目的生物學(xué)個(gè)體間變異、加權(quán)系數(shù)、控制限和質(zhì)控規(guī)則設(shè)置等關(guān)系密切，選擇合適的參數(shù)對(duì)于提高EWMA誤差檢出率和降低假報(bào)警率極為重要。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室對(duì)患者群體設(shè)置不當(dāng)或者某個(gè)病種患者群體所占比例較高時(shí)，會(huì)造成PBRTQC假報(bào)警。有學(xué)者也提示，在PBRTQC方法建立時(shí)，應(yīng)該剔除特殊疾病患者，或?qū)Σ煌颊呷后w進(jìn)行不同范圍的設(shè)置[14]。因此，在優(yōu)化PBRTQC法的過(guò)程中，應(yīng)注意以上關(guān)鍵要素，以提高PBRTQC法的質(zhì)控效能。此外，當(dāng)患者群體累積CV或者檢測(cè)項(xiàng)目CVI較小時(shí)，如本研究中的鈉、氯和鈣項(xiàng)目，PBRTQC更能敏銳地捕捉到在檢測(cè)過(guò)程中分析系統(tǒng)性能的微小變化。這與SONG等[11]的研究結(jié)果是一致的。CEMBROWSKI等[15]也發(fā)現(xiàn)患者群體累積標(biāo)準(zhǔn)差和分析標(biāo)準(zhǔn)差的比值（sP/sa）較大的檢測(cè)項(xiàng)目，利用患者數(shù)據(jù)進(jìn)行IQC的效果會(huì)更好。

綜上所述，PBRTQC具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，采用合適的患者數(shù)據(jù)和PBRTQC方法進(jìn)行質(zhì)量控制，能彌補(bǔ)質(zhì)控品質(zhì)控法的不足，可實(shí)現(xiàn)全時(shí)段檢測(cè)分析性能變化的監(jiān)控和早期預(yù)警。