柳小遠 于小勇

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是一種嚴重影響患者生存生活質(zhì)量的疾病，隨著我國老齡化進程的推進，CKD的患病率逐年升高，且存在發(fā)病隱匿，病情持續(xù)進展，致死率高等臨床特點，同時給患者、家庭及社會造成了巨大的負擔，成為了影響人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。2008年中華醫(yī)學會發(fā)布了《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》，《慢性腎衰竭中醫(yī)診療指南》是其中之一[1]。2020年《中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應用指南》標準化項目組組織我國中、西醫(yī)腎臟病領域?qū)＜遥瑢χ谐伤幹委熉阅I臟病3-5期(非透析)臨床應用指南進行了論證、撰寫及發(fā)布，指南綜合了近年來中成藥治療CKD的最新進展，全面考慮和分析了現(xiàn)階段西醫(yī)?？漆t(yī)生、全科醫(yī)生及基層醫(yī)生在臨床中運用中成藥治療慢性腎臟病過程中存在的問題，對西醫(yī)?？漆t(yī)生、全科醫(yī)生及基層醫(yī)生在臨床中規(guī)范運用中成藥治療CKD 3-5期患者提供了指導性意見，此指南的發(fā)布必將提高我國西醫(yī)?？漆t(yī)生、全科醫(yī)生及基層醫(yī)生對CKD 3-5期患者的臨床中成藥用藥水平?，F(xiàn)就2020年版《中成藥治療慢性腎臟病3-5期(非透析)臨床應用指南》的重點內(nèi)容進行解讀。

本指南首先闡述了指南制定的背景、目的及意義，從慢性腎臟病的流行病學現(xiàn)狀、西醫(yī)治療情況、中醫(yī)藥治療優(yōu)勢及臨床中運用中成藥治療慢性腎臟病存在的問題出發(fā)制定指南。在指南的具體制定過程中，以臨床關(guān)鍵問題構(gòu)建為導向，遴選確定主要中成藥種類，檢索文獻，運用meta分析，證據(jù)質(zhì)量評價，結(jié)合專家共識意見，最終形成指南。同時提出了指南制定的不足及對未來的期許，由于缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)，指南的證據(jù)質(zhì)量評價普遍較低，希望未來可以有更多高質(zhì)量的文獻可以為未來制定指南提供循證醫(yī)學支持。

1 CKD的流行病學及診療現(xiàn)狀

慢性腎臟病是影響人類健康的重大慢性病，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高等特點。2012年我國CKD流行病學調(diào)查報道，我國CKD的患病率達10.8%，患病人數(shù)約為1.2億，其中CKD 3-5期是病程進展的高危人群[2]。慢性腎臟病的患病率高，易合并各種并發(fā)癥，尤其是心血管疾病，直接危害患者的生命，同時CKD的治療過程中會產(chǎn)生的高昂的醫(yī)療費用，給家庭造成巨大的經(jīng)濟負擔[3-4]。當前西醫(yī)對CKD的治療主要包括控制原發(fā)病，改變生活方式，控制高血壓、高血糖等危險因素，抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)的過度激活及防治并發(fā)癥等方面[5]，但對于CKD 3-5期患者，仍然缺乏有效辦法延緩腎功能的惡化。

慢性腎臟病屬于中醫(yī)學“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等疾病范疇。中醫(yī)藥在治療慢性腎臟病方面有其獨特優(yōu)勢，可以通過辨證論治，根據(jù)患者的不同臨床表現(xiàn)，四診合參，將辨病與辨證相結(jié)合，給予個性化的診療方案。運用中醫(yī)藥可以提高慢性腎臟病患者的臨床療效，保護腎功能，延緩腎衰竭，防治并發(fā)癥，安全性較高，且可改善患者的臨床癥狀和營養(yǎng)狀態(tài)、提高生存質(zhì)量[6-8]。

2 指南制定方法

依據(jù)WHO指南制定手冊，遵循“循證為主、共識為輔、經(jīng)驗為鑒”的原則，組織了50余位中、西醫(yī)領域的資深專家，綜合考量臨床問題構(gòu)建、治療結(jié)局指標重要性排序、中成藥遴選、文獻檢索篩選、證據(jù)質(zhì)量評價與推薦標準、專家共識等方面，制定了最終指南。

臨床問題構(gòu)建：中成藥治療慢性腎臟病3-5期(非透析)是否可以降低終末期腎病風險，改善腎功能，延緩CKD進展；是否可以減少尿蛋白排泄；是否可以控制血尿、高血壓等危險因素；是否可以改善貧血、鈣磷代謝紊亂、代謝性酸中毒等并發(fā)癥；是否可以改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等重點臨床問題為研究導向。

結(jié)局指標重要性排序：(1)關(guān)鍵結(jié)局指標：降低終末期腎臟病風險、提高生活質(zhì)量；(2)重要結(jié)局指標：降低血肌酐、延緩估算的腎小球濾過率下降，減少尿蛋白排泄；(3)次要結(jié)局指標：控制血壓、改善血尿、糾正貧血、糾正鈣磷代謝紊亂和酸中毒。

中成藥遴選：根據(jù)國家藥典、征詢專家意見及查閱相關(guān)文獻，最終納入尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、腎康注射液、海昆腎喜膠囊、百令膠囊、金水寶膠囊、黃葵膠囊、腎炎康復片和生血寧片等9種治療CKD的中成藥。

文獻檢索篩選：查閱中英文相關(guān)文獻，評估偏倚風險，選取和納入高質(zhì)量的研究成果作為參考文獻，根據(jù)Meta分析，評估文獻的質(zhì)量。

證據(jù)質(zhì)量評價與推薦標準：使用GRADE的證據(jù)質(zhì)量分級[9]，以高、中、低、極低作為療效評估的可信度，具體見表1；使用GRADE推薦強度分級與表達[10]，分為強推薦、弱推薦、暫不推薦、反對、不建議五項分級，具體見表2。

表1 GRADE的證據(jù)質(zhì)量分級

表2 GRADE推薦強度分級與表達

專家共識：組織50余位中、西醫(yī)領域的資深專家，專家論證，形成共識。

3 推薦意見及證據(jù)描述

3.1臨床問題1 中成藥治療慢性腎臟病3-5期(非透析)是否可以降低終末期腎病風險，改善腎功能，延緩CKD進展？

3.1.1推薦意見1 CKD 3-5期(非透析)患者，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上，推薦選用尿毒清顆粒，可降低血肌酐水平，延緩腎小球濾過率下降，可能延緩CKD進展。尿毒清顆粒由大黃、黃芪、桑白皮、黨參、白術(shù)、茯冬、制何首烏、白芍、丹參、車前草等藥物組成，其中黃芪、黨參益氣健脾，制何首烏益精補腎，以達益腎健脾功效；制大黃具有通腑泄?jié)?，白術(shù)利尿消腫、除濕健脾，車前草和茯苓除濕利尿，桑白皮利水消腫，姜半夏降逆止嘔、燥濕；丹參、川芎活血化瘀。諸藥合用，共奏通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀之功[11-12]?，F(xiàn)代藥理研究表明，上述中藥大多具有抗炎、抗氧化等作用，可以促進腎臟代謝，改善腎微循環(huán)，修復腎小管[13]。指南推薦其適用于脾虛濕濁血瘀證患者，慎用于便溏患者，部分患者服用后會出現(xiàn)排便次數(shù)增多的現(xiàn)象，停用后可自行緩解，總體安全性良好。(C級，強推薦)

3.1.2推薦意見2 CKD 3-5期(非透析)患者，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上，可選用腎衰寧膠囊治療，可短期降低血清肌酐水平。腎衰寧膠囊中的太子參、制半夏、茯苓、陳皮益氣健脾，利水滲濕；丹參、紅花活血祛瘀，涼血消癰；大黃、黃連瀉火解毒，燥濕利水；牛膝滋補肝腎，利尿通淋；甘草和中緩急，調(diào)和諸藥。全藥功在益氣健脾、活血化瘀、通腑泄?jié)醄14]?，F(xiàn)代藥理研究表明，其所含大黃酸等活性成分可以減少腸道再吸收，抑制尿素合成，促進腸蠕動，增加尿毒素的結(jié)腸排泄，減輕殘余腎單位濾過壓力，保護腎功能[15]。指南推薦此藥物適用于大便偏干的CKD患者，脾胃虛寒者慎用，有出血癥狀者禁用。(D級，弱推薦)

3.1.3推薦意見3 CKD 3-5期(非透析)患者，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上，可選用腎康注射液治療，可短期降低血肌酐水平。腎康注射液主要成分為大黃、丹參、紅花、黃芪，具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕之功效，適用于慢性腎功能衰竭屬濕濁血瘀證[16]。多項臨床研究表明腎康注射液可有效改善慢性腎衰竭患者腎功能的肌酐、尿素氮、尿蛋白排泄率水平，安全性較高[17-18]。指南推薦其主要適用于血瘀證患者，部分患者使用后可能會出現(xiàn)紅腫瘙癢，惡心嘔吐和頭痛頭暈等癥狀。慎用于急性心功能衰竭、高血鉀危象者。禁用于過敏體質(zhì)者、有內(nèi)出血傾向者、孕婦及哺乳期婦女。(D級，弱推薦)

3.1.4推薦意見4 CKD 3-5期(非透析)患者，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上，可選用海昆腎喜膠囊治療，可短期降低血清肌酐水平。海昆腎喜膠囊是一種由褐藻多糖硫酸酯、糖醛酸、甘露醇、蛋白質(zhì)等多種物質(zhì)制備而成的中成藥，具有化濁排毒的功效，在臨床上多用于慢性腎衰竭濕濁證的治療[19]。臨床研究表明其具有抗凝、降脂、增強機體免疫力作用，能抑制補體的過度激活，清除體內(nèi)氧自由基，防止免疫介導的腎臟損傷，提高腎臟血流量，改善腎功能[20]。指南推薦其主要適用于濕濁證患者，慎用于便溏便溏患者。(D級，弱推薦)

3.1.5推薦意見5 CKD 3-5期(非透析)患者，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上，選用百令膠囊或金水寶膠囊治療，可以起到降低血肌酐、提高腎小球濾過率的作用。百令膠囊和金水寶膠囊均為單味中藥制劑，成分均為發(fā)酵蟲草菌粉，具有補肺腎、益精氣的作用。臨床研究百令膠囊可以調(diào)節(jié)人體免疫功能，修復腎管上皮細胞，預防腎管萎縮，減少腎臟損傷，改善腎功能[21-22]。金水寶膠囊通過參與免疫應答、抑制腎小球系膜細胞的增殖、硬化、保護細胞超氧化物歧化酶的活性，減少膜脂質(zhì)過氧化及氧自由基生成參與腎臟保護[23]。指南推薦兩種中成藥主要適用于肺氣虛或腎虛患者，與具有排毒功效的藥物聯(lián)用還可以起到扶正祛邪的作用，服用后出現(xiàn)牙齦腫痛或咽干咽痛等表現(xiàn)時，慎用。(D級，弱推薦)

3.2臨床問題2 中成藥治療慢性腎臟病3-5期(非透析)是否可以減少尿蛋白排泄？

3.2.1推薦意見6 針對CKD 3-5期(非透析)合并蛋白尿的患者，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上，建議選用黃葵膠囊，可以減少患者尿蛋白水平。黃葵膠囊為單味中藥黃蜀葵花提取物，具有清熱利濕，解毒消腫的功效。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵花中含有槲皮素、槲皮素3-楊槐雙糖苷、金絲桃苷、楊梅素等化合物單體，具有明顯的抗血小板聚集、抗炎、清除氧自由基、保護腎小管功能等作用[24-25]。指南推薦其主要適用于濕熱證患者，慎用于脾腎兩虛患者，個別患者用藥后出現(xiàn)上腹部脹滿不適，建議飯后服用或者減量。(D級，弱推薦)

3.2.2推薦意見7 針對CKD 3-5期(非透析)合并蛋白尿的患者，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上，建議選用腎炎康復片，可以減少患者尿蛋白水平。腎炎康復片由西洋參、人參、地黃、杜仲(炒)、山藥、白花蛇舌草、黑豆、土茯冬、益母草、丹參、澤瀉、白茅根、桔梗等藥物組成。西洋參和人參合而為君，益氣養(yǎng)陰，氣陰同治；地黃、炒杜仲、山藥共同補益肝腎；白花蛇舌草、黑豆、土茯苓合用清熱解毒；澤瀉、益母草、白茅根合用利尿消腫；丹參、桔梗合用活血理氣；諸藥合用，起到益氣養(yǎng)陰，清解解毒、補腎健脾和利尿消腫的作用。以補虛為主，輔以泄實，可有效的緩解慢性腎小球腎炎導致的蛋白尿、血尿、水腫等臨床癥狀[26]?，F(xiàn)代研究表明其可以降低蛋白尿，修復機體腎小球細胞，提高機體免疫功能，并且能夠改善機體腎功能，延緩腎臟病進展的作用[27-28]。指南推薦適用于氣陰兩虛、脾腎不足證的患者，安全性較好。(D級，弱推薦)

3.3臨床問題3 中成藥治療慢性腎臟病3-5期(非透析)是否可以控制血尿、高血壓等危險因素？

推薦意見：目前尚未檢測到中成藥治療對血尿、高血壓等CKD進展危險因素影響的文獻，本指南未做出推薦意見。

3.4臨床問題4 中成藥治療慢性腎臟病3-5期(非透析)是否可以改善貧血、鈣磷代謝紊亂、代謝性酸中毒等并發(fā)癥？

推薦意見:針對CKD 3-5期(非透析)合并貧血的患者，在使用促紅細胞生成素的基礎上，可與鐵劑合用或單獨使用生血寧片治療，可能提高血紅蛋白。生血寧片為蠶砂提取物，具有益氣補血的作用，既能高效補充生物態(tài)鐵劑，又可促進體內(nèi)及食物中的游離鐵吸收，還具有刺激骨髓細胞增殖、改善慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)的作用[29-30]。指南推薦適用于腎性貧血伴有鐵代謝異常的患者，少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)上腹不適、惡心等不良反應。(D級，弱推薦)

4 本研究的局限性及不足之處

在臨床治療CKD過程中，運用中成藥可以改善患者的癥狀，穩(wěn)定甚至降低血肌酐，但中成藥治療CKD仍然缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。同時檢索到的臨床研究存在設計不規(guī)范和方法學質(zhì)量低的問題。由于缺乏基于臨床硬終點的長期隨訪的、大樣本臨床研究，直接影響了Meta分析結(jié)果的可靠性和作為證據(jù)的質(zhì)量，導致GRADE證據(jù)質(zhì)量評價均為低或極低。

由于研究證據(jù)的局限性，本指南針對中成藥治療CKD 3-5期(非透析)患者是否可控制血尿、高血壓等危險因素及改善鈣磷代謝紊亂、代謝性酸中毒、高凝血狀態(tài)等并發(fā)癥及改善癥狀，提高生活質(zhì)量等問題未能回答。因此，在以后的研究中，期望開展多中心、大樣本、基于臨床硬終點的長期隨訪研究，提供更多基于循證醫(yī)學證據(jù)的高質(zhì)量研究成果，解決更多臨床中存在的問題，提高指南制定的質(zhì)量。