顏曉一，譚 莉，呂 珂

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)報(bào)道，2020年胰腺癌發(fā)病率位列美國(guó)惡性腫瘤第10位，而死亡率位列第4位，5年生存率僅9%[1]；我國(guó)患者5年生存率為7.2%[2]。胰腺癌發(fā)病隱匿，確診時(shí)多已處于局部進(jìn)展期，外科手術(shù)無(wú)法根治；而傳統(tǒng)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)和放射治療(簡(jiǎn)稱放療)效果有限，且毒副作用較強(qiáng)[3-4]。近年來(lái)，介入手段逐漸用于治療實(shí)體腫瘤，其中的射頻消融及不可逆電穿孔技術(shù)常用于治療胰腺癌[5]。胰腺毗鄰結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合理選擇介入治療影像學(xué)引導(dǎo)方式十分重要。相比CT、MRI及內(nèi)鏡超聲，經(jīng)腹超聲具有成本低、操作簡(jiǎn)便、無(wú)輻射及實(shí)時(shí)成像等優(yōu)點(diǎn)，在介入治療中應(yīng)用廣泛。超聲造影及多模態(tài)融合成像技術(shù)的發(fā)展進(jìn)一步提高了病灶檢出率及圖像空間分辨率，可引導(dǎo)對(duì)于復(fù)雜病例的介入治療[5]。聚焦超聲可緩解癌痛、提高放化療療效，為治療胰腺癌提供了新的選擇，目前常用技術(shù)為高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound, HIFU)及超聲靶向微泡破壞(ultrasonic-targeted destruction of microbubbles， UTMD)。本文對(duì)經(jīng)腹超聲在介入治療局部進(jìn)展期胰腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮介入治療局部進(jìn)展期胰腺癌

1.1 適應(yīng)證及禁忌證 經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下介入治療局部進(jìn)展期胰腺癌主要用于經(jīng)影像學(xué)或病理證實(shí)無(wú)法手術(shù)切除、預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月或不愿接受手術(shù)切除的胰腺癌患者；亦可用于緩解預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月患者的癌痛。其禁忌證包括腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或合并惡病質(zhì)、嚴(yán)重凝血功能障礙或明顯出血傾向以及合并急性胰腺炎或其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 常規(guī)經(jīng)腹超聲 經(jīng)腹超聲是篩查胰腺疾病的首選影像學(xué)手段，近年亦廣泛用于引導(dǎo)介入治療胰腺癌[6]，可顯示病灶位置、大小、回聲及血流情況，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)靶組織內(nèi)氣體積聚及阻抗改變或冰球大小等，有助于確定消融時(shí)間，達(dá)到精準(zhǔn)消融目的。D'ONOFRIO等[7-8]采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融治療局部進(jìn)展期胰腺癌，消融成功率>90%，隨訪顯示80%病例糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9， CA 19-9)水平保持穩(wěn)定和下降，且未出現(xiàn)消融相關(guān)并發(fā)癥。但胰腺為腹膜后位器官，常規(guī)經(jīng)腹超聲對(duì)于顯示邊界不清晰或形態(tài)不規(guī)則的病灶及無(wú)明確周圍血管脂肪侵犯的胰腺病灶仍有一定局限性。

1.3 超聲造影 通過(guò)注射與機(jī)體組織聲阻抗相差較大的造影劑，超聲造影可實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)顯示病灶血流灌注，有助于提高診斷準(zhǔn)確率[9]；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)超聲還可定量評(píng)估病灶增強(qiáng)模式及程度[10]。GAO等[11]評(píng)估聚焦超聲消融治療小鼠胰腺癌模型的效果，常規(guī)超聲雖未發(fā)現(xiàn)明顯異常，但術(shù)后24 h超聲造影顯示腫瘤內(nèi)存在明顯不規(guī)則無(wú)灌注區(qū)，其增強(qiáng)灌注曲線峰值強(qiáng)度、曲線下面積明顯降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)。超聲造影評(píng)估消融療效的作用與增強(qiáng)CT或MRI效果相當(dāng)，且無(wú)電離輻射、過(guò)敏率低、對(duì)腎功能無(wú)影響[12-13]，但目前其在介入治療領(lǐng)域的應(yīng)用尚少，有待深入觀察。

1.4 多模態(tài)融合成像 受胃腸氣體等干擾，經(jīng)腹超聲掃查胰腺可能存在盲區(qū)，尤其對(duì)于胰尾部腫瘤，較難實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)。增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI可清晰顯示病灶，但引導(dǎo)介入治療時(shí)不具備實(shí)時(shí)成像功能。由于呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)胰腺病灶融合圖像的影響較小，故多模態(tài)融合成像對(duì)于胰腺的適用性較高。多模態(tài)融合成像可融合實(shí)時(shí)超聲與高分辨率CT、MRI及PET/CT，結(jié)合虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)經(jīng)皮介入治療，目前較多用于肝癌[14-15]，對(duì)超聲顯示困難病灶的檢出率較高，且能引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、適形消融。超聲-超聲融合成像可從三維角度觀察腫瘤區(qū)域，通過(guò)融合消融前圖像與實(shí)時(shí)引導(dǎo)消融過(guò)程中的圖像，能準(zhǔn)確判斷射頻消融邊界[16]。目前多模態(tài)融合成像的臨床研究多針對(duì)測(cè)量盲區(qū)及囊腫穿刺抽吸[17-18]，在胰腺介入診療中的應(yīng)用較少，且存在操作程序復(fù)雜、治療過(guò)程中患者體位須與CT、MR檢查時(shí)保持一致等問(wèn)題。

2 HIFU及UTMD技術(shù)治療局部進(jìn)展期胰腺癌

2.1 HIFU HIFU消融腫瘤的原理主要為熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)和免疫效應(yīng)[4,19-20]，除可用于控制不可切除胰腺癌進(jìn)展及癌痛之外，還能提高腫瘤對(duì)于放療及化療的敏感性及交界可切除性胰腺癌的切除率[21]。石喬等[3]對(duì)國(guó)內(nèi)應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合HIFU治療胰腺癌的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的臨床有效率、臨床受益率及生存率均明顯高于單一吉西他濱或HIFU治療，且聯(lián)合治療降低CA19-9效果更好。目前對(duì)于HIFU增強(qiáng)化療藥物療效的具體機(jī)制尚不清楚，可能與高熱效應(yīng)增加血管及腫瘤細(xì)胞通透性、改變相關(guān)通路中的細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)[22]。近年來(lái)關(guān)于HIFU緩解胰腺癌患者疼痛和延長(zhǎng)生存期的國(guó)內(nèi)外研究[23-27]結(jié)果顯示，HIFU聯(lián)合化療對(duì)胰腺癌患者疼痛緩解率明顯高于單純化療，經(jīng)HIFU治療后患者1年生存率達(dá)20.8%～69.4%，中位生存時(shí)間為6～16個(gè)月，且均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

相對(duì)于其他消融方法，HIFU有如下優(yōu)點(diǎn)：①治療過(guò)程中毋須以探針或電極插入腫瘤組織，使損傷鄰近重要器官的可能性降低，且無(wú)針道轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；②對(duì)部分因腸系膜上靜脈、門靜脈等受侵而無(wú)法接受手術(shù)的胰腺癌患者可行HIFU治療，治療后癌組織易與血管剝離，使患者可能獲得手術(shù)切除腫瘤機(jī)會(huì)[4]；③安全性較高，并發(fā)癥發(fā)生率低[23]；④可與其他治療方式(化療、放療、手術(shù)等)聯(lián)合應(yīng)用，在減輕疼痛的同時(shí)增強(qiáng)療效，提高患者生存率。但HIFU治療晚期胰腺癌時(shí)難免受到相關(guān)偽影如聲影、混響和折射等的影響；而為避免損傷胰周胃腸、大血管等，治療時(shí)很難完全覆蓋腫瘤，且不可用于存在腔靜脈栓子或有明顯動(dòng)脈血管壁鈣化患者，故目前單純HIFU僅作為局部胰腺癌的姑息性治療手段，存在一定局限性[28]。

2.2 UTMD 目前UTMD技術(shù)在藥物及基因遞送領(lǐng)域的研究較多。低強(qiáng)度聚焦超聲通過(guò)空化效應(yīng)、聲孔效應(yīng)等增加血管及細(xì)胞膜通透性、刺激細(xì)胞內(nèi)吞而促進(jìn)腫瘤組織吸收藥物；而微泡本身即為造影劑，故UTMD還可用于實(shí)時(shí)觀察治療效果。已有研究[29-31]結(jié)果初步證實(shí)UTMD聯(lián)合化療或靶向基因治療胰腺癌安全、可行。高峰等[29]發(fā)現(xiàn)，UTMD能顯著促進(jìn)紫杉醇或Ki67-siRNA在小鼠胰腺癌模型腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲透，從而提高化療和基因治療療效、促進(jìn)腫瘤組織壞死。研究[30]發(fā)現(xiàn)，UTMD聯(lián)合吉西他濱和基因治療后，胰腺癌小鼠模型較各單一治療后腫瘤體積更小、血流灌注和細(xì)胞凋亡數(shù)更多，且生存期更長(zhǎng)(120天)。DIMCEVSKI等[32]嘗試將UTMD用于臨床治療胰腺癌，將10例不可切除胰腺癌患者納入一期臨床試驗(yàn)行UTMD治療，其中位生存時(shí)間(17.6個(gè)月)約為既往接受吉西他濱化療患者中位生存時(shí)間(8.9個(gè)月)的2倍，且均未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥；目前正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)[33]，值得關(guān)注。UTMD技術(shù)聯(lián)合化療或靶向基因治療胰腺癌前景廣闊，但目前針對(duì)微泡種類、劑量以及超聲輻照參數(shù)(機(jī)械指數(shù)、占空比、輻照時(shí)間)的最優(yōu)化選擇等尚未達(dá)成一致認(rèn)識(shí)，該技術(shù)成熟應(yīng)用于臨床尚需時(shí)日。

3 小結(jié)與展望

經(jīng)皮介入治療可緩解局部進(jìn)展期胰腺癌患者疼痛，提高其生活質(zhì)量，延長(zhǎng)中位生存時(shí)間。經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮介入治療胰腺癌已廣泛用于臨床，超聲造影及多模態(tài)融合成像的發(fā)展進(jìn)一步提高了其成功率和安全性，聚焦超聲等則為治療胰腺癌提供了新思路，值得進(jìn)一步探索。