宋 浩, 郭良程, 王 洋, 劉亞鑫, 任小麗, 張家莉, 孫茂蘋(píng), 周太剛,2*

(1.西南石油大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，四川 成都 610500；2.西南石油大學(xué) 油氣藏地質(zhì)及開(kāi)發(fā)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610500；3.中石化 江漢鹽化工湖北有限公司，湖北 潛江 433100)

胺是生物活性化合物的重要骨架，廣泛用于合成藥物、農(nóng)藥、染料和聚合物。如何簡(jiǎn)單高效地合成胺一直是有機(jī)合成化學(xué)的重點(diǎn)。近年來(lái)，氫轉(zhuǎn)移還原由于其反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，原子經(jīng)濟(jì)性高，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備的要求低等優(yōu)點(diǎn)而成為有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)[1-3]。亞胺還原制備胺是一種常用的方法。傳統(tǒng)還原亞胺化合物通常使用NaBH4, LiAlH4和H2[4]，也可以使用貴金屬Pd、Rh等催化加氫還原[5]。催化加氫的還原方法雖然效率高，但需要使用貴金屬作為催化劑，價(jià)格昂貴且難以回收。此外，用H2作氫源存在安全隱患，對(duì)設(shè)備要求高，一般實(shí)驗(yàn)室或工業(yè)生產(chǎn)條件下很難實(shí)現(xiàn)。為了使反應(yīng)條件溫和且操作更方便，科學(xué)家在反應(yīng)中引入硅烷、氨硼烷和水作為氫源，成功開(kāi)發(fā)了氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng)[6-7]。雖然該方法操作簡(jiǎn)單，條件溫和，但是反應(yīng)中常需要用到硅烷、氨硼烷等價(jià)格較貴的氫源，同時(shí)也需要使用特殊的催化劑，因此尋找一種廉價(jià)市售的金屬催化劑和氫源成為了氫轉(zhuǎn)移還原的研究方向。

眾多還原亞胺的方法中，引入新的硼氫試劑作為氫轉(zhuǎn)移試劑已成為新的熱點(diǎn)。例如：Gunanathan等[8]使用[Ru(p-cymene)Cl2]2和HBPin作為氫源。Oestreich等[9]使用BArF3催化劑和HBPin。Du等[10]使用手性磷酸鹽和BH3-NH3。Melen等[11]使用B(3,4,5-ArF)3催化劑和HBPin。本課題組前期已經(jīng)發(fā)展了廉價(jià)市售銅系催化劑催化1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物氫轉(zhuǎn)移還原體系，并將該體系成功應(yīng)用于喹啉、異喹啉類(lèi)衍生物和硝基芳烴的還原，該方法具有條件溫和、操作簡(jiǎn)單、效率較高等優(yōu)點(diǎn)[12-14]。早在1981年，Hirao 和 Itsuno等[15-16]就發(fā)現(xiàn)了噁唑硼烷類(lèi)化合物具有催化活性。1987年，Corey等[17]進(jìn)一步研究并提出了噁唑硼烷的反應(yīng)機(jī)理。由于其發(fā)現(xiàn)了噁唑硼烷催化不對(duì)稱還原酮類(lèi)化合物，因此將該方法命名為CBS(Corey-Bakshi-Shibata)還原，這是CBS還原在氫轉(zhuǎn)移方法中的一次里程碑的發(fā)現(xiàn)，該方法的優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速率快、對(duì)映選擇性高，為其它種類(lèi)化合物的氫轉(zhuǎn)移還原提供了參考[18]?；贑BS還原機(jī)理和反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，提出將噁唑硼烷還原體系拓展應(yīng)用到還原亞胺化合物，通過(guò)廉價(jià)金屬催化劑和噁唑硼烷形成新的催化還原體系，從而在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)亞胺化合物的高效氫轉(zhuǎn)移還原。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE Ⅲ HD-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

亞胺化合物(1b～1u)參照文獻(xiàn)[19-21]制備，其余所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2u的合成(以2a為例)

將乙醇胺(61.1 mg, 1.0 mmol)加入到干燥潔凈的Schlenk管中，氬氣置換3次以上，于冰浴下慢慢加入BH3·THF(2 mL, 2.0 mmol, 1 M in THF)，隨后置于室溫反應(yīng)24 h(Scheme 1)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑得1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物，此即反應(yīng)的氫供體。將該化合物溶于THF(1 mL)，并加入到另一根裝有二苯甲酮亞胺1a(0.5 mmol)、Cu(OTf)2(20 mol%)和THF(1 mL)的Schlenk管中，于80 ℃下反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=50/1～30/1,V/V)純化得目標(biāo)化合物2a78 mg, 產(chǎn)率85%。

Scheme 1

Scheme 2

用類(lèi)似方法合成2b～2u

二苯甲胺(2a)[22]: 無(wú)色油狀液體78 mg, 產(chǎn)率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.20(m, 10H), 5.21(s, 1H), 1.78(brs, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 145.69, 128.59, 127.06, 127.01, 59.85。

二芐胺(2b)[23]: 無(wú)色油狀液體77 mg, 產(chǎn)率78%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.30(m, 8H), 7.26～7.22(m, 2H), 3.80(s, 4H), 1.64(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.25, 128.54, 128.33, 127.12, 53.21。

N-(4-甲基芐基)芐胺(2c)[24]: 無(wú)色油狀液體79 mg, 產(chǎn)率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.32(m, 4H), 7.28～7.23(m, 3H), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.79(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.69(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.43, 137.32, 136.61, 129.18, 128.49, 128.27, 128.22, 127.02, 53.18, 52.97, 21.20。

N-(4-甲氧基芐基)芐胺(2d)[24]: 黃色油狀液體91 mg, 產(chǎn)率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.31(m, 4H), 7.29～7.23(m, 3H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.80(s, 5H), 3.75(s, 2H), 1.74(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.70, 140.36, 132.43, 129.39, 128.44, 128.22, 126.97, 113.84, 55.28, 53.09, 52.58。

N-(4-氟芐基)芐胺(2e)[25]: 黃色油狀液體74 mg, 產(chǎn)率69%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.23(m, 7H), 7.03～6.97(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.76(s, 2H), 1.65(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.91(d,J=164.63 Hz), 140.12, 135.90, 129.89(d,J=5.0 Hz), 128.59, 128.32, 127.21, 115.38(d,J=14.14 Hz), 53.18, 52.41。

N-(4-氯芐基)芐胺(2f)[25]: 黃色油狀液體88 mg, 產(chǎn)率76%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.34～7.25(m, 9H), 3.79(s, 2H), 3.77(s, 2H), 1.64(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.21, 138.92, 132.73, 129.60, 128.61, 128.56, 128.25, 127.16, 53.22, 52.49。

N-(4-溴芐基)芐胺(2g)[26]: 淡棕色油狀液體86 mg, 產(chǎn)率62%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.45～7.42(m, 2H), 7.34～7.30(m, 4H), 7.27～7.20(m, 3H), 3.78(s, 2H), 3.75(s, 2H), 1.89(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.18, 139.42, 131.58, 129.99, 128.57, 128.26, 127.17, 120.82, 53.20, 52.52。

N-(4-硝基芐基)芐胺(2h)[27]: 淡棕色油狀液體68 mg, 產(chǎn)率56%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.26～7.17(m, 5H), 3.83(s, 2H), 3.74(s, 2H), 1.63(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 148.29, 147.17, 139.89, 128.78, 128.64, 128.23, 127.33, 123.73, 53.38, 52.42。

N-(2-氟芐基)芐胺(2i)[28]: 無(wú)色油狀液體70 mg, 產(chǎn)率65%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37～7.29(m, 5H), 7.26～7.20(m, 2H), 7.10(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.02(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 2H), 1.65(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.18(d,J=161.6 Hz), 140.21, 130.52(d,J=3.0 Hz), 128.78(d,J=5.0 Hz), 128.52, 128.26, 127.34(d,J=10.0 Hz), 127.11, 124.15(d,J=2.0 Hz), 115.45, 115.31, 53.21, 46.79(d,J=2.0 Hz)。

N-(3-氟芐基)芐胺(2j)[29]: 無(wú)色油狀液體75 mg, 產(chǎn)率70%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.33(d,J=4.0 Hz, 4H), 7.28～7.23(m, 2H), 7.11～7.06(m, 2H), 6.95～6.90(m, 1H), 3.79(s, 4H), 1.62(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 163.95(d,J=163.0 Hz), 143.20(d,J=4.0 Hz), 140.20, 129.89, 128.56, 128.25, 127.16, 123.71, 115.07(d,J=15.15 Hz), 113.96(d,J=14.14 Hz), 53.23, 52.66。

N-(4-甲基芐基)-4-甲基芐胺(2k)[30]: 淡黃色油狀液體86 mg, 產(chǎn)率76%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 4H), 7.13(d,J=8.0 Hz, 4H), 3.74(s, 4H), 2.32(s, 6H), 1.59(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 137.42, 136.59, 129.19, 128.24, 52.94, 21.21。

N-(4-氟芐基)-4-氟芐胺(2l)[31]: 無(wú)色油狀液體73 mg, 產(chǎn)率63%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.10(m, 4H), 6.93(t,J=4.0 Hz, 4H), 3.67(s, 4H), 1.55(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.89(d,J=163.62 Hz), 136.03(d,J=2.0 Hz), 129.80(d,J=5.0 Hz), 115.38(d,J=14.0 Hz), 52.48。

N-(4-甲基芐基)-4-甲氧基芐胺(2m)[32]: 無(wú)色油狀液體96 mg, 產(chǎn)率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.28～7.23(m, 4H), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.75(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.72(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.78, 137.60, 136.61, 132.50, 129.47, 129.19, 128.25, 113.89, 55.37, 52.85, 52.55, 21.20。

N-(4-氟芐基)-4-甲氧基芐胺(2n)[30]: 淡黃色油狀液體83 mg, 產(chǎn)率68%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.25(m, 4H), 7.03(t,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 4H), 1.73(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.72(d,J=163.62 Hz), 158.70, 136.12(d,J=2.02 Hz), 132.32, 129.70(d,J=5.05 Hz), 129.32, 115.19(d,J=16.16 Hz), 113.83, 55.23, 52.52, 52.28。

N-(4-甲氧基芐基)-4-氯芐胺(2o)[33]: 無(wú)色油狀液體94 mg, 產(chǎn)率72%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.15(m, 6H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.64(s, 2H), 1.62(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.83, 138.95, 132.71, 132.31, 129.62, 129.45, 128.61, 113.96, 55.40, 52.61, 52.39。

N-(4-甲基芐基)-4-氟芐胺(2p)[34]: 無(wú)色油狀液體85 mg, 產(chǎn)率74%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.32～7.29(m, 2H), 7.24～7.22(m, 2H), 7.16～7.14(m, 2H), 7.04～6.99(m, 2H), 3.76(s, 4H), 2.35(s, 3H), 1.70(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.86(d,J=163.62 Hz), 137.24, 136.73, 136.20(d,J=2.0 Hz), 129.82(d,J= 5.0 Hz), 129.25, 128.23, 115.33(d,J=14.14 Hz), 52.97, 52.23, 21.22.

N-(4-溴芐基)-4-甲基芐胺(2q)[35]: 無(wú)色油狀液體94 mg, 產(chǎn)率65%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.14(t,J=4.0 Hz, 4H), 7.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.66(s, 4H), 2.26(s, 3H), 1.66(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 139.35, 136.99, 136.68, 131.47, 129.90, 129.16, 128.13, 120.70, 52.82, 52.35, 21.13。

N-(芐基)丁胺(2r)[23]: 無(wú)色油狀液體61 mg, 產(chǎn)率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.20(m, 5H), 3.77(s, 2H), 2.62(t,J=8.0 Hz, 2H), 1.58(brs, 1H), 1.51～1.45(m, 2H), 1.36～1.29(m, 2H), 0.89(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.49, 128.49, 128.25, 127.00, 54.16, 49.25, 32.27, 20.59, 14.04。

N-(環(huán)己基芐基)芐胺(2s)[24]: 無(wú)色油狀液體71 mg, 產(chǎn)率70%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.33～7.22(m, 5H), 3.77(s, 2H), 2.47(d,J=4.0 Hz, 2H), 1.77～1.43(m, 8H), 1.24～1.13(m, 2H), 0.96～0.87(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.58, 128.48, 128.23, 126.98, 56.27, 54.22, 38.04, 31.58, 26.80, 26.19。

N-(噻吩芐基)芐胺(2t)[36]: 淡黃色油狀液體78 mg, 產(chǎn)率77%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.22(m, 6H), 6.98～6.93(m, 2H), 4.01(s, 2H), 3.85(s, 2H), 1.76(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 144.22, 140.08, 128.59, 128.37, 127.20, 126.78, 125.10, 124.57, 52.91, 47.69。

N-(2-萘芐基)芐胺(2u)[37]: 淡黃色油狀液體101 mg, 產(chǎn)率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.89～7.82(m, 4H), 7.55～7.48(m, 3H), 7.43～7.38(m, 4H), 7.34～7.30(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.89(s, 2H), 1.86(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.37, 137.87, 133.55, 132.78, 128.52, 128.28, 128.16, 127.79, 127.75, 127.07, 126.69, 126.58, 126.08, 125.63, 53.32, 53.25。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

(1)催化劑

考察了8種不同的銅催化劑對(duì)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)的影響。沒(méi)有催化劑時(shí)反應(yīng)不發(fā)生，說(shuō)明催化劑對(duì)反應(yīng)是必須的。以CuI、Cu(OH)2和Cu(OAc)2為催化劑時(shí)，反應(yīng)是不會(huì)進(jìn)行的；以Cu(ClO4)2·6H2O、CuSO4·5H2O、CuCl2、CuCl及Cu(OTf)2為催化劑時(shí)，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，其中以Cu(OTf)2最佳，收率為85%。因此，選用20 mol%的Cu(OTf)2為催化劑。

(2)氫源前驅(qū)

當(dāng)不加入氫源前驅(qū)時(shí)，反應(yīng)不會(huì)進(jìn)行；當(dāng)以鄰苯二酚為氫源前驅(qū)時(shí)，反應(yīng)也不會(huì)進(jìn)行；當(dāng)選用胺類(lèi)化合物如鄰苯二胺、2-氨基-2-甲基-1,3,-丙二醇為氫源前驅(qū)時(shí)，反應(yīng)效果較好，其中乙醇胺為氫源前驅(qū)時(shí)收率最高為85%。因此，選用乙醇胺為氫源前驅(qū)。

(3)乙醇胺和BH3·THF的量

通過(guò)設(shè)計(jì)控制實(shí)驗(yàn)來(lái)考察乙醇胺和BH3·THF的量對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)加入0.1 eq.乙醇胺時(shí)，僅有17%的產(chǎn)物生成，因?yàn)樯倭康囊掖及分荒艿玫缴倭康臍湓矗虼艘仓挥猩倭康漠a(chǎn)物生成；當(dāng)乙醇胺與硼烷的比例為1/2時(shí)，完全形成了1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到85%；當(dāng)乙醇胺與硼烷比例為1/1時(shí)，由于乙醇胺與硼烷主要生成了1,3,2-噁唑硼烷，而較少生成或沒(méi)有生成1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物，導(dǎo)致產(chǎn)率降到32%。因此，乙醇胺與硼烷的最佳比例為1/2。

(4)溶劑

在前述條件下，考察了6種不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)選用質(zhì)子性溶劑如乙醇時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率僅為21%；當(dāng)選用極性溶劑如乙腈、二氯甲烷時(shí)，產(chǎn)率為45%～71%；當(dāng)選用非極性溶劑如二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃時(shí)，產(chǎn)率為50%～85%。這些溶劑中，以四氫呋喃為最佳反應(yīng)溶劑。

(5)添加劑和催化劑量

當(dāng)加入K2CO3和Cs2CO3作為添加劑時(shí)，收率降低為74%～81%，說(shuō)明添加劑會(huì)抑制反應(yīng)的發(fā)生。因此，反應(yīng)不需要加入添加劑。隨后考察了催化劑Cu(OTf)2量對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)Cu(OTf)2量為5 mol%和10 mol%時(shí)，產(chǎn)率明顯降低，為37%和63%；當(dāng)Cu(OTf)2量增加至40 mol%時(shí)，產(chǎn)率為78%。因此，仍以20 mol% Cu(OTf)2為催化劑。

(6)溫度和時(shí)間

考察了反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，如表1所示。當(dāng)在室溫反應(yīng)時(shí)，幾乎沒(méi)有產(chǎn)物生成；隨著反應(yīng)溫度升高，收率隨之增加，當(dāng)反應(yīng)溫度為100 ℃時(shí)，收率則降低至80%。因此，選擇80 ℃為最佳反應(yīng)溫度。同樣，反應(yīng)時(shí)間過(guò)短則收率較低，當(dāng)反應(yīng)超過(guò)一定時(shí)間后，收率也隨之降低。

表1 溫度和時(shí)間對(duì)亞胺還原反應(yīng)的影響

綜上，銅催化噁唑硼烷氫轉(zhuǎn)移還原亞胺的最佳反應(yīng)條件為：以乙醇胺(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)原位生成的1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物(2.0 eq.)為氫源，以Cu(OTf)2(20 mol%)為催化劑，THF(2 mL)為溶劑，80 ℃下反應(yīng)24 h，2a產(chǎn)率為85%。

2.2 底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下，對(duì)底物進(jìn)行拓展，研究了不同取代基的仲亞胺氫轉(zhuǎn)移還原(Scheme 2)。亞胺底物的4-位上以給電子取代基(2c～2d)取代時(shí)產(chǎn)率較高(75%～80%)，而當(dāng)亞胺底物4-位以鹵素原子(2e～2g)取代時(shí)則產(chǎn)率降低，若以強(qiáng)吸電子基(2h)取代，產(chǎn)率則降低至56%。該反應(yīng)對(duì)2-位(2i)、3-位(2j)取代的亞胺同樣具有較好的反應(yīng)效果。當(dāng)亞胺底物一側(cè)為烷基(2r)、環(huán)烷基(2s)、噻吩(2t)、萘基(2u)時(shí)，該反應(yīng)以良好的收率(70%～82%)得到目標(biāo)化合物。當(dāng)亞胺兩側(cè)取代基位置相同或者不同(2k～2q)時(shí)，該反應(yīng)體系仍然以良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(63%～80%)。

在溫和的反應(yīng)條件下，擴(kuò)展了1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物在銅催化下氫轉(zhuǎn)移還原亞胺的反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率成功合成了21個(gè)胺類(lèi)化合物。其中，1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物由乙醇胺和BH3·THF在溫和條件下制備。該氫轉(zhuǎn)移還原方法具有條件溫和、操作簡(jiǎn)單、底物適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。