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        4-氨基喹唑啉類衍生物的合成及體外抗腫瘤活性

        2021-09-27 08:45:12劉海彬李增強
        合成化學(xué) 2021年9期
        關(guān)鍵詞:甲氧基培養(yǎng)箱氨基

        劉海彬, 李增強

        (1.遼寧科技學(xué)院 生物醫(yī)藥與化學(xué)工程學(xué)院,遼寧 本溪 117004;2.沈陽藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院,遼寧 沈陽 110016)

        喹唑啉類化合物是一類具有較高生物活性的含氮雜環(huán)化合物,在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,其生物活性主要表現(xiàn)抗菌[1-2]、抗腫瘤[3-4]、抗真菌[5-6]、抗炎[7-8]、抗病毒[9]、抗驚厥[10]、抗HIV活性[11]等。研究發(fā)現(xiàn),N-取代的4-氨基喹唑啉化合物通過與ATP的結(jié)合位點結(jié)合,能夠抑制表皮生長因子受體(EGFR)的磷酸化,從而表現(xiàn)出抑制腫瘤生長的作用[12-14]。為了尋找高活性的先導(dǎo)化合物,設(shè)計合成了4-氨基喹唑林衍生物3(Scheme 1)。

        Scheme 1

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        WRS-1B型數(shù)字熔點儀(溫度計未經(jīng)校正);Bruker avance 600 MHz型核磁共振儀(TMS 為內(nèi)標(biāo));Thermo LCQ Fleet HPLC-MS型質(zhì)譜儀。

        所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(1)的合成

        稱取4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸8.0 g(0.04 mol)溶解于100 mL無水乙醇中,在攪拌下加入醋酸甲脒8.4 g(0.08 mol),加熱回流10 h,然后冷卻至室溫,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器旋去溶劑,加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7~8,過濾,濾餅用少量水淋洗,得灰色粉末狀固體(1)7.89 g,產(chǎn)率94.3%。

        (2)4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(2)的合成

        稱取6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(1)6.44 g(0.0311 mol)溶解于155 mL二氯亞砜中,滴加3滴DMF,待完全溶后加熱回流1 h,冷卻至室溫,減壓蒸除二氯亞砜,得黃色固體。將黃色固體慢慢加入冰水中,用氨水調(diào)節(jié)其pH=7~8,過濾,干燥,得淡黃色固體(2)6.48 g,產(chǎn)率92.3 %。

        (3)化合物3的合成(以3a的合成為例)

        稱取20.50 g(2.2 mmol)溶解于22 mL異丙醇中,完全溶解后加入乙醇胺0.15 g(2.4 mmol),于90 ℃回流5 h,冷卻至室溫,減壓抽濾,干燥,用異丙醇重結(jié)晶得3a。

        3a: 白色固體,產(chǎn)率63.5%,m.p.236.4~237.2 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 8.33(s, 1H), 7.96(s,J=4.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.84(t,J=5.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.63(t,J=5.4 Hz, 2H), 3.61(t,J=5.4 Hz, 2H); MS(ESI)m/z: 250.27{[M+H]+}。

        3b: 黃色固體,產(chǎn)率52.4%,252.7~253.6 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 11.32(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.05(t,J=1.8 Hz, 1 H), 7.79(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.49(d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.46(t,J=7.8 Hz, 1 H), 7.35(s, 1H), 4.03(s, 3H), 4.01(s, 3H); MS(ESI)m/z: 360.35{[M+H]+}。

        3c: 淺黃色固體,產(chǎn)率58.9%,247.3~248.7 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 12.92(s, 1H), 11.77(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.83(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.85(d,J=1.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.99(s, 3H); MS(ESI)m/z: 272.28{([M+H]+}。

        3d: 白色固體,產(chǎn)率95.3%,187.1~187.4 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 11.84(s, 1H), 8.82(s,1H), 8.42(s,1H), 7.78(d,J=9.6 Hz, 1 H), 7.56(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.54(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 4.02(s, 3H), 4.01(s, 3H); MS(ESI)m/z: 378.36{[M+H]+}。

        3e: 白色固體,產(chǎn)率89.75%,230.0~231.2 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 11.54(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.46,(s, 1H), 7.19(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.12~7.09(m, 2H), 7.04(t,J=6.6 Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 3.97(s, 3H), 2.22(s, 3H); MS(ESI)m/z: 296.32{[M+H]+}。

        1.3 體外抗腫瘤活性測試

        用MTT(四氮唑藍(lán))比色法測試了化合物的體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞的抑制活性。實驗所用腫瘤細(xì)胞株分別為人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人肺癌細(xì)胞(A549)和人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)。樣品用DMSO溶解后,用培養(yǎng)基溶劑配成0.1、1.0、10和100 μmol/L不同濃度的溶液。將對數(shù)生長期的細(xì)胞制成細(xì)胞懸液,以180 μL/孔接種到96孔板中,置于37 ℃、含5%的CO2、飽和濕度的培養(yǎng)箱中孵育24 h。各個劑量的藥液加入96孔板中,每劑量3個復(fù)孔,放入培養(yǎng)箱中孵育72 h。然后加入配置好的MTT溶液,放入培養(yǎng)箱中繼續(xù)孵育4 h,每孔加100 μL的DMSO,使用酶標(biāo)儀在492 nm處測光密度(OD)值。

        1.4 分子對接實驗

        利用AutoDockTools軟件,選取PDB數(shù)據(jù)庫中的DNA序列 d(CGATCG)(PDB: 1D12)[15]為模型,進(jìn)行分子對接研究。去除PDB:1D12中的水分子、清潔蛋白等操作,3b及ADM(阿霉素)的三維結(jié)構(gòu)均由Marvin Sketch構(gòu)建,再將準(zhǔn)備好的DNA序列與小分子化合物進(jìn)行對接研究。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 體外抗腫瘤活性

        采用常規(guī)的MTT比色法,測試了3對人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人肺癌細(xì)胞(A549)和人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)的體外抗腫瘤活性,并與ADM(阿霉素)進(jìn)行了對照,結(jié)果見表1。從中可見,所合成的化合物對3種人腫瘤細(xì)胞的體外生長顯示不同的抑制作用,但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對照藥ADM的抑制活性。3b對人肺癌細(xì)胞(A549)和人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)顯示出弱的抑制活性,IC50值分別為43.686和32.157 μmol/L;3e對人肺癌細(xì)胞(A549)顯示出弱的抑制活性,IC50值為57.595 μmol/L。但5種化合物在最大濃度(10-4mol/L)時對于人口腔表皮樣癌細(xì)胞(KB)的抑制率均未達(dá)到50%,化合物3c和3d對3種癌細(xì)胞均無明顯的抑制活性。

        表1 化合物3a~3e對MCF-7、A549和PC-3細(xì)胞的IC50值

        2.2 分子對接

        利用AutoDockTools軟件,對ADM和3b與DNA序列d(CGATCG)(PDB: 1D12)進(jìn)行了分子對接?;衔?b與PDB: 1D12對接后的能量值為-5.69,ADM(阿霉素)的能量值為-6.35,對接結(jié)果顯示:本文設(shè)計并合成的化合物應(yīng)具有一定的活性。同時,研究結(jié)果也獲得了3b與DNA序列d(CGATCG)(PDB: 1D12)的作用方式圖,3b插入到了DNA序列的活性口袋中,這種作用方式與ADM和DNA序列d(CGATCG)(PDB: 1D12)的作用方式較接近。而從對接方式顯示,進(jìn)一步引入取代基,可能會獲得更加理想的化合物。

        圖1 (a)ADM與DNA序列d(CGATCG)(PDB: 1D12)的作用方式圖;(b)3b與DNA序列d(CGATCG)(PDB: 1D12)的作用方式圖。

        合成了5個4-氨基喹唑啉的化合物,經(jīng)1H NMR和MS對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。通過體外抗腫瘤活性實驗,發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物3b、3d和3e對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人肺癌細(xì)胞A549和人前列腺癌細(xì)胞PC-3表現(xiàn)出一定的抑制活性。分子對接結(jié)果顯示:3b和ADM 與DNA序列(PDB: 1D12)具有相近的能量值和類似的作用方式,也進(jìn)一步證明了此類化合物具有一定的活性。

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