林綠萍 吳力群 苑 藝 楊姝玥 李多多△

兒童肺炎支原體肺炎是近年兒童常見病之一，臨床癥狀輕重不一，年長兒可出現(xiàn)劇烈咳嗽、發(fā)熱、肺部體征不明顯甚至全無、體征與癥狀不一致的情況，嬰幼兒可出現(xiàn)喘憋、喘鳴或嘔吐、腹瀉、食欲不振等肺外癥狀。近年其發(fā)病率逐漸升高，占兒童肺炎總發(fā)病率的10%～30%以上，且耐藥性兒童肺炎支原體肺炎的發(fā)病率也逐漸升高。對(duì)此中醫(yī)常用麻杏石甘湯以辛涼宣肺、解表達(dá)邪，西醫(yī)多用阿奇霉素抑制支原體蛋白質(zhì)合成，均對(duì)治療兒童肺炎支原體肺炎發(fā)揮較佳療效。為探究中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童肺炎支原體肺炎與單純應(yīng)用阿奇霉素的療效及安全性是否存在差異，特檢索并評(píng)價(jià)近10年(2010年-2020年)麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.2 研究對(duì)象兒童肺炎支原體肺炎患兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中兒童肺炎支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡限定為18周歲以下，不限定性別及種族。排除合并重大疾病如嚴(yán)重心功能不全等。

1.3 干預(yù)措施①試驗(yàn)組：麻杏石甘湯(湯劑或顆粒劑)聯(lián)合口服或靜脈輸注阿奇霉素治療，具體加味不限，如痰多加瓜蔞皮。②對(duì)照組：口服或靜脈輸注阿奇霉素治療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：有效率。安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。次要結(jié)局指標(biāo)：發(fā)熱消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間及啰音消失時(shí)間。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)；② 重復(fù)文獻(xiàn)；③ 存在明顯數(shù)據(jù)缺失或錯(cuò)誤，且無法聯(lián)系到第一作者或通訊作者的文獻(xiàn)。

1.6 文獻(xiàn)檢索策略使用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、Prospero、PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫。具體檢索內(nèi)容為：麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2010年1月—2020年12月31日，中文檢索式為關(guān)鍵詞檢索(“麻杏石甘湯”或“麻杏甘石湯”或“麻黃杏仁甘草石膏湯”)并含關(guān)鍵詞檢索(“支原體肺炎”或“兒童肺炎”或“嬰兒肺炎”或“嬰幼兒肺炎”或“肺炎喘嗽”或“新生兒肺炎”或“兒童肺炎支原體肺炎”)；英文檢索式為(“ephedra apricot kernel gypsum and licorice decoction”[Abstract])并含(“l(fā)ow respiratory tract infection”[Abstract]或“l(fā)ower respiratory tract infection”[Abstract]或“l(fā)ower respiratory tract infections”[Abstract]或“children′s pneumonia”[Abstract]或“children pneumonia”[Abstract]或“childhood pneumonia”[Abstract]或“infantile pneumonia”[Abstract]或“infants with pneumonia”[Abstract]或“pneumonia infant”[Abstract]或“infant pneumonia”[Abstract])。

1.7 文獻(xiàn)篩選與資料提取2名研究人員根據(jù)自制納排標(biāo)準(zhǔn)、信息提取表，使用NoteExpress軟件獨(dú)立篩選、提取文獻(xiàn)信息并最終交叉核對(duì)，遇分歧與第三方裁定。信息提取表主要內(nèi)容：①納入文獻(xiàn)的基本信息特征：第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、試驗(yàn)開設(shè)地點(diǎn)等；②納入患者的基本特征：樣本數(shù)量、年齡、病程、性別及合并疾病等；③研究設(shè)計(jì)類型及方法學(xué)特征；④結(jié)局指標(biāo)。

1.8 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0，內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否合理；②是否隱藏隨機(jī)分配；③是否對(duì)試驗(yàn)參與者及統(tǒng)計(jì)人員實(shí)施盲法；④是否完整報(bào)告結(jié)果數(shù)據(jù)；⑤是否存在選擇性報(bào)告；⑥是否存在其他偏倚。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.4軟件。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及OR的95%可信區(qū)間評(píng)價(jià)。用χ2檢驗(yàn)評(píng)估各研究結(jié)果間異質(zhì)性，2個(gè)研究組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，異質(zhì)性過大時(shí)進(jìn)行描述性分析。使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果最初檢索得相關(guān)文獻(xiàn)511篇，去重、閱讀標(biāo)題及摘要后排除446篇后，進(jìn)一步閱讀65篇文獻(xiàn)全文，排除未明確提出肺炎類型為兒童肺炎支原體肺炎文獻(xiàn)，最終納入13個(gè)RCT[1-13]，均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表于2011年—2020年。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入13項(xiàng)研究，發(fā)表時(shí)間為2011年—2020年，共1626例兒童肺炎支原體肺炎患兒，樣本量14～240例(平均每組約63例)；有明確數(shù)據(jù)的男女比例為1.17∶1；有數(shù)據(jù)的病程集中在7 d左右，其中2項(xiàng)研究[5,7]病程為1 d左右；有明確數(shù)據(jù)的年齡范圍為0～14歲，大部分為5～7歲；10項(xiàng)研究[1,2,4-7,9-11,13]兼用鎮(zhèn)咳、補(bǔ)液等西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征表

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果9個(gè)研究描述隨機(jī)方法，具體為：3個(gè)研究[6,8,9]采取抽簽分配法、4個(gè)研究[1,4,10,14]采取隨機(jī)數(shù)字分配法，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；1個(gè)研究[7]采用按照入院順序分組的方式、1個(gè)研究[2]采用按就診日期分組的方法，為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。13個(gè)研究均未描述分配隱藏情況，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。13個(gè)研究均未提及是否使用盲法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。12個(gè)研究未提及患者脫落情況，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確；1個(gè)研究[13]明確納入病例無脫落，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。13個(gè)研究的資料均不足以判斷是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。各研究間基線情況一致。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率比較采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析13篇文獻(xiàn)[1-13]，結(jié)果為：各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性(χ2=57.14，I2=79%，P<0.00001)；合并RR=1.28，95%的可信區(qū)間為(1.22，1.33)，合并效應(yīng)量的Z=11.01，P<0.00001，合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，麻杏石甘湯組聯(lián)合阿奇霉素組的總有效率可能優(yōu)于對(duì)照組，即麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素組總體療效可能優(yōu)于阿奇霉素組。

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較不良反應(yīng)的具體情況包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、乏力、皮疹等。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析7篇文獻(xiàn)[2,3,7,9,11-13]，結(jié)果為：各試驗(yàn)間存在同質(zhì)性(χ2=5.02，I2=0%，P=0.41)；合并RR=0.65，95%的可信區(qū)間為(0.44，0.96)，合并效應(yīng)量的Z=2.16，P=0.03，合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，麻杏石甘湯組聯(lián)合阿奇霉素組的不良反應(yīng)發(fā)生率可能低于對(duì)照組，即麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素組總體安全性可能優(yōu)于阿奇霉素組。

2.4.3 次要結(jié)局指標(biāo)比較8項(xiàng)研究[1,4,5,7-10,13]提供發(fā)熱、咳嗽及啰音消失時(shí)間的具體情況，1項(xiàng)研究[4]提供發(fā)熱及咳嗽消失時(shí)間的具體情況。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的分析結(jié)果表明：①發(fā)熱消失時(shí)間存在組間異質(zhì)性(χ2=97.76，I2=93%，P<0.00001)；合并SMD=-2.12，95%的可信區(qū)間為(-2.81，-1.44)，合并效應(yīng)量的Z=6.07，P<0.00001，合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，麻杏石甘湯組聯(lián)合阿奇霉素組的發(fā)熱消失時(shí)間可能低于對(duì)照組，即麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素組總體退熱效果可能優(yōu)于阿奇霉素組。②咳嗽消失時(shí)間存在組間異質(zhì)性(χ2=39.36，I2=82%，P<0.00001)；合并SMD=-1.26，95%的可信區(qū)間為(-1.65，-0.88)，合并效應(yīng)量的Z=6.39，P<0.00001，合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，麻杏石甘湯組聯(lián)合阿奇霉素組的咳嗽消失時(shí)間可能低于對(duì)照組，即麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素組總體止咳效果可能優(yōu)于阿奇霉素組。③啰音消失時(shí)間存在組間異質(zhì)性(χ2=29.82，I2=80%，P<0.00001)；合并SMD=-1.10，95%的可信區(qū)間為(-1.49，-0.70)，合并效應(yīng)量的Z=5.46，P<0.00001，合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，麻杏石甘湯組聯(lián)合阿奇霉素組的啰音消失時(shí)間可能低于對(duì)照組，即麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素組總體消除或減輕肺部炎癥效果可能優(yōu)于阿奇霉素組。

3 討論

本研究納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素療法與單用阿奇霉素療法比較。以有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，單用阿奇霉素療法的平均有效率為74.17%，聯(lián)合麻杏石甘湯的平均有效率為94.71%、是單用阿奇霉素療法的1.28倍；單用阿奇霉素療法的平均不良反應(yīng)發(fā)生率為15.27%，聯(lián)合麻杏石甘湯療法的平均不良反應(yīng)發(fā)生率為9.88%，是單用阿奇霉素治療的0.65倍。

另檢索到既往發(fā)表的相關(guān)主題的系統(tǒng)綜述及Meta分析文獻(xiàn)4篇[14-17]，主要分析內(nèi)容為麻杏石甘湯聯(lián)合西藥治療小兒肺炎，麻杏石甘湯存在辨證加減，西藥類型不一，肺炎類型為小兒肺炎、無具體分型，得出結(jié)論：麻杏石甘湯聯(lián)合西藥的療效強(qiáng)于單用西藥治療小兒肺炎。本研究明確研究對(duì)象：兒童肺炎支原體肺炎患兒、干預(yù)措施：麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療、對(duì)照措施：阿奇霉素治療，更具針對(duì)性。其中麻杏石甘湯的具體處方情況為：3個(gè)研究[7,12,14]采用固定方，未做辨證加減、其中2個(gè)研究[12,14]方藥組成及劑量一致；11個(gè)研究辨證加減藥物情況不一，大致為熱重加石斛等滋陰藥或魚腥草等清熱藥、陰傷加生地黃等滋陰藥、咳甚加川貝等止咳藥、痰多加瓜蔞皮等化痰行氣藥、便秘加大黃等清熱通便藥、喘促唇青加丹參等活血化瘀藥。最終結(jié)論：麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素或可提高兒童肺炎支原體肺炎的治療有效率、減少發(fā)生不良反應(yīng)。

各納入研究組間異質(zhì)性較大、存在發(fā)表性偏倚，故對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果準(zhǔn)確性造成一定影響，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能如下。①各研究樣本量大小不一；②年齡描述不清晰；③性別描述不清晰；④病程或病情嚴(yán)重程度(體溫、發(fā)病時(shí)間)描述不清晰；⑤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；⑥麻杏石甘湯具體處方不同；⑦阿奇霉素具體使用方法不一致；⑧基礎(chǔ)治療措施未明確提出具體常規(guī)治療例數(shù)；⑨各研究療程不一致；⑩各研究結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一；次要結(jié)局指標(biāo)的療效判斷主觀性強(qiáng)，難以進(jìn)行統(tǒng)一的客觀描述。以上問題及本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、部分納入文獻(xiàn)存在具體分配方法及盲法等描述不清晰使本研究結(jié)果存在一定局限性、降低證據(jù)可靠性。

為使得Meta分析結(jié)果更可靠，建議今后臨床設(shè)計(jì)RCT文獻(xiàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)明確統(tǒng)一納入排除標(biāo)準(zhǔn)，明確描述研究對(duì)象的年齡、性別、病程等基礎(chǔ)特征，規(guī)范統(tǒng)一療效等結(jié)果的評(píng)判指標(biāo)。盡可能使用盲法，如將均采用草藥顆粒劑置于膠囊內(nèi)，與安慰劑膠囊做對(duì)比。期待今后更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的隨機(jī)三盲對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療支原體肺炎的療效。