嚴(yán)子興 林蔚然 劉幼妹 林曉英

在中國以及世界范圍內(nèi)，胃癌都是常見的高發(fā)的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球胃癌病死率在所有惡性腫瘤中位居第2位[1，2]。由于胃癌早期發(fā)病不典型，缺乏較為敏感的早期診斷方法，所以患者就醫(yī) 時(shí)已為中晚期，預(yù)后很差，5年生存率不超過25%[3，4]。雖然胃癌的具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，但胃癌的發(fā)生發(fā)展與包括慢性萎縮性胃炎、胃黏膜腸上皮化生等胃部慢性疾病密切相關(guān)。慢性萎縮性胃炎癌前病變(Precan-cerous lesions of gastric cancer, PLGC)，是指在慢性萎縮性胃炎基礎(chǔ)上胃黏膜的異常改變，主要包括胃黏膜不完全型腸上皮化生和中、重度不典型增生，目前，多數(shù)研究者贊同由慢性胃炎-胃黏膜萎縮-腸上皮化生-異型增生-胃癌的演變模式[5]，但其中所涉及的分子機(jī)制至今尚未闡明。因此，積極防止本病發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

福建省名老中醫(yī)唐江山認(rèn)為從中醫(yī)角度講，慢性縮性胃炎及其相關(guān)胃黏膜病變(腸上皮化生、不典型增生)是由虛→滯→瘀→毒逐步演變加重的病理過程。由于脾胃氣虛，運(yùn)化升降失常，氣機(jī)郁滯，日久及絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，因此本病的基本病機(jī)為脾胃氣虛，氣滯血瘀，熱毒內(nèi)蘊(yùn)。抗萎平異湯是省級(jí)名老中醫(yī)唐江山經(jīng)驗(yàn)方，我們前期臨床研究顯示抗萎平異湯治療萎縮性胃炎能明顯的改善臨床癥狀，在一定程度上能逆轉(zhuǎn)病理改變，延緩萎縮性胃炎的進(jìn)一步發(fā)展[6，7]。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年3月1日—2020年6月30日到福州市中醫(yī)院消化科門診就診的符合西醫(yī)慢性萎縮性胃炎診斷并符合中醫(yī)脾虛濕熱血瘀證的患者72例，隨機(jī)將其分為觀察組、對(duì)照組各36例。對(duì)照組36例中，男、女各18例；年齡21～74歲，平均(55±11.50)歲；選取患者的病程在最短5個(gè)月，最長5年內(nèi)，平均(1.48±1.53)年；其中幽門螺桿菌(Hp)陽性者15例，陰性者21例。觀察組36例，男性20例，女性16例；年齡28～72歲，平均(56.2±10.1)歲；病程最短6個(gè)月，最長5年，平均(1.47±1.52)年；其中Hp陽性者20例，陰性者16例。2組患者一般資料比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[11]由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)于2017年頒布。①臨床表現(xiàn)：缺乏特異性癥狀，包括腹部飽脹、不規(guī)則隱痛、噯氣、食欲不振、飯后上腹部不適感加重等，或伴乏力和體質(zhì)量下降等全身性的癥狀，體征可有劍突下壓痛或是按壓不適感、消瘦等。②胃鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆粒或結(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)。③病理組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病變情況和需要，取2塊或更多。活檢重點(diǎn)部位應(yīng)位于胃竇、胃角、胃體小彎側(cè)以及可疑病灶處。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)2017年頒布的《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[8]及《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見》[9]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性萎縮性胃炎的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；慢性萎縮性胃炎患者中醫(yī)辨證分型為脾虛濕熱血瘀型；受試者年齡18～70歲(包含18歲和70歲)；受試者性別、學(xué)歷和職業(yè)不限；受試者提供的必須是納入試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)的診斷檢查；就診時(shí)及就診前1周內(nèi)未服用任何治療萎縮性胃炎的相關(guān)藥物；受試者知情同意本次試驗(yàn)，并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)檢查顯示病理診斷疑有惡變者或已有惡變者；合并消化系統(tǒng)疾病患者，包括胃食管反流病等的患者；合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病，或其他影響其生存的重大疾病，如艾滋病、惡性腫瘤等;無完全民事行為能力或是限制民事行為能力的患者，如精神病患者；既往有胃部手術(shù)病史者；妊娠期或是準(zhǔn)備妊娠婦女化及哺乳期婦女；已知對(duì)本次試驗(yàn)藥物組成成分過敏的患者；與此同時(shí)已參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.4 治療方法對(duì)照組予胃復(fù)春片：成分為紅參、香茶菜、炒枳殼，杭州胡慶余堂制藥廠生產(chǎn)?？诜?，每次4片，每日3次，12周為一個(gè)療程，服藥1個(gè)療程。治療組予抗萎平異湯：黃芪30 g，天花粉15 g，白術(shù)10 g，麩炒枳殼10 g，木蝴蝶10 g，白花蛇舌草15 g，蒲公英15 g，刺猬皮10 g，莪術(shù)10 g，石斛10 g，潞黨參15 g，甘草3 g。選用中藥顆粒劑，每次1袋，每日2次，12周為一個(gè)療程，服藥1個(gè)療程。顆粒劑廠家為天江藥業(yè)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床癥狀積分觀察臨床相關(guān)癥狀及體征，在用藥前后采用統(tǒng)一表格記錄患者臨床表現(xiàn)；癥狀積分按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]的癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)具體劃分記錄，分為無、輕、中、重4級(jí)，各級(jí)評(píng)分依次為0、3、6、9分；各癥狀得分之和為總積分，治療前后各記錄1次。

1.5.2 胃鏡病理積分統(tǒng)一使用奧林巴斯H260型號(hào)電子放大胃鏡，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定的慢性萎縮性胃炎胃鏡下診斷及病理標(biāo)準(zhǔn)，按照悉尼分類系統(tǒng)要求，治療前后統(tǒng)一鉗取竇大、體小臨床病例標(biāo)本，將病理檢查萎縮、腸化、異型增生、慢性炎癥、活動(dòng)性分為無、輕、中、重4級(jí)，分別記為0、3、6、9分；治療前后各記錄1次。

1.5.3 幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰率2組患者治療前后做13 C呼氣實(shí)驗(yàn)(13C 呼氣分析儀由廣州華友明康光電科技有限公司生產(chǎn)，型號(hào): HY-IREXB)以檢測Hp清除情況。

1.5.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn):參照2017年頒布的《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[8]及2009年7月版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)。胃鏡分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn):參照日本八木一芳教授創(chuàng)立的胃炎的放大內(nèi)鏡分類(A-B分類)，在胃鏡下運(yùn)用放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI(ME-NBI)，通過觀察胃黏膜表面微結(jié)構(gòu)判斷胃黏膜的炎癥及萎縮程度。病理組織學(xué)分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn):參照2017年《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[11]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較2組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 2組患者綜合療效比較 (例，%)

表2 2組患者病理療效比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后主要癥狀積分比較2組治療后主要癥狀積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后主要癥狀積分比較 (例，

2.3 2組胃鏡及病理療效比較2組治療后病理積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后病理積分比較 (例，

2.4 2組患者治療后Hp轉(zhuǎn)陰情況比較2組治療后Hp轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后Hp轉(zhuǎn)陰率比較 (例，%)

3 討論

慢性萎縮性胃炎是消化內(nèi)科常見病、多發(fā)病，隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變和Hp普遍感染，研究發(fā)現(xiàn)國內(nèi)慢性萎縮性胃炎內(nèi)鏡下檢出率達(dá)17%，病理可達(dá)25.8%，慢性萎縮性胃炎與胃癌密切相關(guān)，尤其萎縮伴有腸化和上皮內(nèi)瘤變?cè)黾恿诉M(jìn)展為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，我國的癌變可達(dá)1.2%～7.1%。Hp感染平均感染率為50%，其與慢性萎縮性胃炎的發(fā)病有密切關(guān)系，慢性萎縮性胃炎發(fā)病率因Hp感染而升高，故Hp感染被公認(rèn)為慢性萎縮性胃炎的I類危險(xiǎn)因素，參與萎縮的發(fā)生和進(jìn)展，但隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，Hp感染率呈下降趨勢[12-14]。

慢性萎縮性胃炎臨床表現(xiàn)不典型，可表現(xiàn)為上腹痛、飽脹感、噯氣、反酸等廣泛癥狀譜，部分患者沒有明顯癥狀，也會(huì)有部分患者表現(xiàn)出較明顯的焦慮、情緒低落等精神狀態(tài)。臨床中診斷慢性萎縮性胃炎通常依靠胃鏡，內(nèi)鏡下萎縮黏膜表現(xiàn)為色澤發(fā)白、表面粗糙、皺襞變平，可透見黏膜下血管。病理是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，表現(xiàn)為固有腺體的萎縮，包括腸上皮化生和異型增生，后者即上皮內(nèi)瘤變，均屬于癌前病變。故治療上以根除Hp及促胃動(dòng)力、抑酸等對(duì)癥治療為主，伴有精神心理因素者加用抗焦慮、抑郁藥。但臨床上常常出現(xiàn)難治性Hp及抗生素不良作用加重消化道癥狀的情況，導(dǎo)致病情反復(fù)、病程長，且逆轉(zhuǎn)癌前病變的療效有限。

根據(jù)癥狀可將慢性萎縮性胃炎歸入中醫(yī)“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”“反酸”等范疇[11]，中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎具有很大優(yōu)勢，基于個(gè)體化的辨證論治及整體觀、標(biāo)本兼治的特點(diǎn)[15，16]，實(shí)踐證實(shí)中醫(yī)藥能夠控制甚至逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎。陸喜榮等[17]研究以健脾理氣、活血化瘀法(黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥、木香、炙甘草、當(dāng)歸、川芎、香附、枳殼、白花蛇舌草、丹參等)治療慢性萎縮性胃炎大鼠發(fā)現(xiàn)可以通過抑制胃組織IL-11、TGF-β1表達(dá)，提高PCNA、Reg I表達(dá)而減少腺體萎縮，促進(jìn)胃黏膜腺體良性增殖。許話[18]認(rèn)為慢性萎縮性胃炎氣虛貫穿始終，血瘀是腺體失于濡養(yǎng)，發(fā)生萎縮病機(jī)之一，其采用異功散和活絡(luò)效靈丹治療脾虛血瘀CAG的研究發(fā)現(xiàn)益氣健脾活血化瘀能有效改善胃黏膜的炎癥損傷。張豐田等[19]認(rèn)為慢性萎縮胃炎病程較久，久病入絡(luò)，脾胃司水谷運(yùn)化，氣血生化之源，水濕不化，聚濕成痰，氣血虧虛，瘀血內(nèi)阻，萎縮的病理改變與血瘀、痰凝相關(guān)，臨床治療主張消瘀血、化痰濕，其研究化痰消瘀方(仙鶴草、雞內(nèi)金、法半夏、茯苓、半枝蓮、莪術(shù)、白花蛇舌草、陳皮、丹參等)不僅能改善慢性萎縮性胃炎的臨床癥狀，還能降低胃黏膜糜爛、萎縮的病理積分。

慢性萎縮性胃炎以脾虛為本，濕熱、氣滯、血瘀、痰濁為標(biāo)，其主要病位在胃，與脾、肝相關(guān)?！吨T病源候論》記載:“脾胃二氣相為表里，胃受谷而脾磨之，二氣調(diào)，則谷化而能食”。脾胃同屬中焦，脾胃在經(jīng)絡(luò)循行上互為表里，《靈樞·經(jīng)脈》曰:“脾足太陰之脈，起于大指之端……屬脾，絡(luò)胃，上膈，挾咽，連舌本，散舌下……胃足陽明之脈，起于鼻……其支者……循喉嚨，入缺盆，下膈，屬胃，絡(luò)脾”。在生理功能上，脾升胃降，為氣機(jī)升降之樞紐；在生理特性上，脾喜燥，胃喜潤，燥濕相濟(jì)。其病因多為飲食、起居不規(guī)律，“因病致虛”，損傷脾胃之氣，運(yùn)化失司，升降不調(diào)，發(fā)為痞滿。另肝臟在解剖位置上與胃相鄰，在經(jīng)絡(luò)循行上，《靈樞·經(jīng)脈》載:“肝足厥陰之脈……挾胃，屬肝，絡(luò)膽”，在生理方面，肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，亦影響脾胃之氣升降，在病理上情志不暢、惱怒，導(dǎo)致肝郁氣滯，疏泄失常，橫逆犯胃，如《血證·臟腑辨證病機(jī)論》言:“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木以疏泄之，而水谷乃化；設(shè)肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之癥，在所不免”。肝氣不疏，胃氣逆亂，發(fā)為中滿。慢性萎縮性胃炎基礎(chǔ)病機(jī)是脾虛氣滯，脾虛不能運(yùn)化水谷精微則神疲、乏力，精微不化聚而成濕，濕濁內(nèi)生又進(jìn)一步加重脾虛，同時(shí)濕久釀熱，故而濕熱交結(jié)難除。胃為腑，以降為順，氣滯則胃不能受納水谷而出現(xiàn)痞滿，氣滯甚而氣逆則可出現(xiàn)惡心噯氣、反酸。慢性萎縮性胃炎多由淺表性胃炎遷延而來，病程較長，久病入絡(luò)，血瘀的形成在胃黏膜萎縮乃至進(jìn)一步發(fā)展、惡化中起重要作用。久病易虛，因而往往形成脾虛為本，濕熱、血瘀、痰濁等病理產(chǎn)物為標(biāo)的虛實(shí)夾雜之象[8，20]。

本研究結(jié)合福州地區(qū)地處東南沿海，為亞熱帶季風(fēng)氣候，居民體質(zhì)受氣候地理因素影響偏于濕熱，筆者觀察到臨床脾虛濕熱血瘀證型的患者居多，因此本研究觀察抗萎平異湯治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效以脾虛濕熱血瘀證為主，以此為慢性萎縮性胃炎在臨床中的辨證論治提供思路。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組胃鏡、病理療效及臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后胃脘脹滿、胃痛痛有定處、身體困重、大便黏滯或溏滯等主要臨床癥狀均見改善，且觀察組改善更明顯(P<0.05)。這一結(jié)果說明，抗萎平異湯對(duì)于慢性萎縮性胃炎具有確切的治療效果。抗萎平異湯由黃芪、天花粉、刺猬皮、木蝴蝶、莪術(shù)、白花蛇舌草、蒲公英、枳殼、白術(shù)、石斛、潞黨參、甘草等組成。方中黃芪、黨參補(bǔ)益中焦之氣，脾氣健，則清氣升；黨參性平和，補(bǔ)而不燥，滋而不膩；白術(shù)益氣健脾、燥濕和胃，健脾祛濕并重；枳殼行氣消脹；木蝴蝶疏肝和胃；蒲公英、白花蛇舌草清熱解毒、消腫散結(jié)；石斛、天花粉清熱生津、益胃護(hù)陰，防止?jié)駸醾?，配莪術(shù)、刺猬皮活血化瘀、行氣止痛；刺猬皮兼能止血，并以甘草調(diào)和諸藥。全方以攻補(bǔ)兼施，健運(yùn)中焦為本，清熱化濕、行瘀止痛為標(biāo)，益氣養(yǎng)陰同調(diào)，共奏健脾清熱化瘀之功。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪多糖有提高機(jī)體免疫力、削弱或者切斷組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以達(dá)到對(duì)胃黏膜保護(hù)的作用，并且能夠?qū)Σ《菊T生干擾素[21]，調(diào)節(jié)胃腸激素分泌，促進(jìn)胃黏膜局部病變的好轉(zhuǎn)及萎縮腺體的恢復(fù)，改善胃黏膜的異型增生。黨參具有保護(hù)胃腸道、增強(qiáng)免疫、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗炎等功效[22]。白花蛇舌草可以較好地抑制腫瘤細(xì)胞中的急性淋巴細(xì)胞型、慢性粒細(xì)胞型、單核細(xì)胞型及粒細(xì)胞型，同時(shí)對(duì)萎縮、腸化性胃炎的病理狀態(tài)可以起到明顯的改善作用。刺猬皮具有涼血消炎、清熱解毒、生肌的功效，在纖維細(xì)胞的增殖和上皮的形成與再生中起著極其重要的作用[23]。莪術(shù)具有抗凝血、消炎止痛的作用，還具有改善胃黏膜的血液循環(huán)、加強(qiáng)胃腸功能、維持黏膜血供充足的功能，并以此重建胃黏膜，同時(shí)莪術(shù)還可以抑制腸化生及異型增生，依靠其抗腫瘤的作用從而早期防治癌變[24]。蒲公英能夠抑制Hp，并對(duì)胃黏膜有保護(hù)作用。甘草能抑制血管內(nèi)皮生長因子及一氧化氮合酶表達(dá)，降低Hp對(duì)黏膜的侵害，同時(shí)，本研究對(duì)比了觀察組和對(duì)照組的Hp轉(zhuǎn)陰率，結(jié)果顯示觀察組Hp轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(P<0.05)。說明抗萎平異湯在清除Hp感染方面具有一定的作用。藥理學(xué)研究表明，黨參具有提高免疫力，清除Hp感染所致氧自由基的作用；黃芪皂甙、三七皂甙具有較強(qiáng)的殺滅Hp的作用，其殺菌作用僅次于黃連；此外，白術(shù)、白花蛇舌草在殺菌上均能發(fā)揮一定的作用。因此，CAG患者合并Hp感染，可在四聯(lián)療法的基礎(chǔ)上配合抗萎平異湯，療效更佳。

本研究從臨床療效、中醫(yī)證候積分、病理及胃鏡結(jié)果、Hp轉(zhuǎn)陰率等方面對(duì)比抗萎平異湯及胃復(fù)春片治療脾虛濕熱血瘀型慢性萎縮性胃炎，發(fā)現(xiàn)抗萎平異湯療效及各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)抗萎平異湯對(duì)改善脾虛濕熱血瘀型慢性萎縮性胃炎伴有癌前病變者具有較好療效，臨床價(jià)值高，值得推廣運(yùn)用。