趙 欣 郭海飛 孫 丹 熊玉蘭
北京大學(xué)第六醫(yī)院藥劑科,北京 100083
高泌乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)是指由生理性、病理性、藥物性或特發(fā)性原因引起的血清泌乳素(prolactin,PRL)水平持續(xù)超過正常值的疾病狀態(tài)。其中藥物性HPRL 常發(fā)生于精神科,是抗精神病藥物治療的一個(gè)常見但易被忽視的不良反應(yīng),其發(fā)生率高達(dá)42.0%~88.0%[1]。一般常見于經(jīng)典抗精神病藥物和一些非經(jīng)典抗精神病藥物(氨磺必利和利培酮),但少見于其他非經(jīng)典抗精神病藥物(奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑等)。目前,該疾病發(fā)生機(jī)制尚不明確,可能與多巴胺受體阻斷有關(guān)。此外,對于如何快速識別藥物性HPRL、降低其發(fā)病率仍是臨床面臨的一大難題。有研究表明,藥物性HPRL 臨床癥狀主要有泌乳、性功能障礙、不孕、月經(jīng)稀少和骨質(zhì)疏松等,但這些癥狀在精神病患者中常被忽視,從而導(dǎo)致患者服藥依從性降低、精神癥狀反復(fù)。而這些不良危害的發(fā)生常常源于臨床醫(yī)師和藥師對HPRL 的重視和關(guān)注不足。為此,本研究基于臨床藥師參與1 例首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用氨磺必利致HPRL 的治療過程,探索抗精神病藥物致HPRL 的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法,同時(shí)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)了HPRL 的臨床表現(xiàn)、影響因素、發(fā)病機(jī)制和治療策略,旨在為臨床醫(yī)師、藥師對抗精神病藥物致HPRL的早期識別、個(gè)體化治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)提供參考。
患者,女性,16 歲,未婚,因“疑人議論1年余,加重5 d”入院。1年前患者逐漸出現(xiàn)注意力不集中,學(xué)習(xí)興趣不高,成績下降,認(rèn)為自己能力不行,開始覺得別人罵自己。3 個(gè)月前在北京大學(xué)第六醫(yī)院(以下簡稱“我院”)門診考慮情緒問題,未用藥。近1 個(gè)月出現(xiàn)上課不聽講的行為,總是遲到,有在臥室抱著枕頭到處轉(zhuǎn)的行為,“感覺自己有兩個(gè)大腦”。5 d 前訴總感覺別人在罵自己,2 d 前訴大家都聯(lián)合起來對付她,走路時(shí)會突然停住,問緣由說不知道。為求進(jìn)一步系統(tǒng)治療,2019年9月19日門診以“精神分裂癥待除外”收治入院。個(gè)人史:病前性格內(nèi)向敏感。月經(jīng)規(guī)律,末次月經(jīng)2019年9月3日。既往史、家族史及藥物過敏史無特殊。
入院體格檢查:體溫36.5℃,呼吸20 次/min,脈搏96 次/min,血壓114/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);營養(yǎng)良好,檢查合作良好,軀體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。精神檢查:意識清晰,定向力完整,接觸被動,語音低,語速適中??刹榧把哉Z性幻聽,關(guān)系妄想,內(nèi)心被揭露感,自知力缺乏。情感反應(yīng)與內(nèi)心體驗(yàn)欠協(xié)調(diào),意志行為退縮。未查及感知覺綜合障礙。否認(rèn)沖動攻擊、自傷、自殺行為。
入院診斷:妄想狀態(tài);精神分裂癥可能性大。
患者少年女性,持續(xù)病程1年余,入院后接融被動,病情較為嚴(yán)重。根據(jù)相關(guān)指南[2]的治療原則,同時(shí)結(jié)合患者的疾病特點(diǎn),給予非典型抗精神分裂藥物氨磺必利,輔助心理治療、行為矯正等綜合治療,后患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)。但治療過程中患者PRL 水平逐漸升高,并出現(xiàn)了泌乳癥狀,醫(yī)師與臨床藥師商議,根據(jù)患者PRL 水平及泌乳癥狀制訂相應(yīng)的治療方案,視治療情況調(diào)整用藥方案,治療過程中臨床藥師還協(xié)助處理了氨磺必利所致的錐體外系反應(yīng)及便秘等不良反應(yīng)。經(jīng)過系統(tǒng)治療后,患者PRL 水平逐漸降低,泌乳現(xiàn)象逐漸消失,精神癥狀緩解,11月24日予以出院。患者的具體初始治療方案見表1;患者的具體HPRL 治療方案見表2。
表1 患者的初始治療方案
表2 患者的HPRL 治療方案
用藥第3 周患者出現(xiàn)泌乳癥狀,臨床醫(yī)師考慮氨磺必利導(dǎo)致血清PRL 升高引起,未重視,未予治療。但臨床藥師建議醫(yī)師可以在不停用或不減量氨磺必利的情況下,合并使用阿立哌唑進(jìn)行治療,醫(yī)師采納。在阿立哌唑逐漸加量過程中,泌乳癥狀未改善,血清PRL 也逐漸升高,醫(yī)師對此治療方法懷疑,咨詢臨床藥師是否停用阿立哌唑,臨床藥師建議繼續(xù)逐漸加量,同時(shí)密切監(jiān)測血清PRL 水平,醫(yī)師采納建議。在劑量加至20 mgqd時(shí),患者泌乳癥狀減輕,復(fù)查血清PRL 降至2031 μU/mL。后繼續(xù)維持此劑量的阿立哌唑,患者的血清PRL 水平逐漸降低,泌乳癥狀消失。
治療方案調(diào)整依據(jù):①在氨磺必利治療精神癥狀顯著有效的情況下,臨床醫(yī)師認(rèn)為其引起的血清PRL升高及出現(xiàn)的泌乳癥狀,患者均可耐受,可不予處理。但根據(jù)相關(guān)研究[3]結(jié)果顯示,有癥狀的HPRL 需要進(jìn)行積極治療,否則易導(dǎo)致患者服藥依從性降低,甚至引起精神疾病癥狀的波動。②考慮氨磺必利的有效性,合并使用阿立哌唑是此患者治療HPRL 的首選方案[4]。③患者在加用阿立哌唑后,HPRL 未及時(shí)緩解的原因:首先是患者在合并使用阿立哌唑的同時(shí),為進(jìn)一步改善精神癥狀,仍繼續(xù)增加氨磺必利的治療劑量;其次是因?yàn)槟壳鞍⒘⑦哌蛑委熆咕癫∷幬锼翲PRL 的最佳劑量未明確,需根據(jù)血清PRL 水平變化逐漸加量達(dá)到阿立哌唑的最適劑量;最后也是最重要的一點(diǎn),HPRL 的臨床癥狀緩解比較慢,一般需數(shù)周乃至數(shù)月?;谝陨? 點(diǎn),建議繼續(xù)使用阿立哌唑治療。
①臨床醫(yī)師一般不會與患者討論內(nèi)分泌癥狀或性體征,同時(shí)患者由于病恥感也不會主動訴說自身癥狀,從而導(dǎo)致臨床醫(yī)師無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物致HPRL 的相關(guān)臨床表現(xiàn),因此作為臨床藥師,針對容易出現(xiàn)HPRL 的患者,應(yīng)建議醫(yī)師定期監(jiān)測患者血清PRL 水平,從而有助于早期識別HPRL。②對于精神分裂癥患者而言,HPRL 導(dǎo)致的相關(guān)癥狀多難以啟齒,所以作為臨床藥師,應(yīng)在患者急性期緩解后,主動與患者建立良好的藥患關(guān)系,獲取他們的信任,讓他們逐步認(rèn)識到出現(xiàn)的癥狀是用藥的正常反應(yīng),不需要刻意回避或忍受,是可以通過有效治療加以消除的。③基于患者的特殊性,除治療方案的優(yōu)化與不良反應(yīng)的處理外,更應(yīng)側(cè)重患者用藥依從性的宣教?;颊呒膊【徑獬鲈簳r(shí),臨床藥師應(yīng)溫馨提示患者及家屬,規(guī)律服藥對精神癥狀控制的重要性,院外要定時(shí)足量、足療程用藥,切不可間斷自行停藥。
為控制精神癥狀,患者入院后,氨磺必利逐漸加量至0.4 gbid,HPRL 發(fā)生在用藥第3 周,臨床表現(xiàn)為血清PRL 超過25 μg/L,并出現(xiàn)泌乳。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[5],對HPRL 與氨磺必利進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià):①HPRL 在服用氨磺必利3 周后出現(xiàn),期間存在時(shí)間關(guān)聯(lián)性;②氨磺必利說明書中不良反應(yīng)項(xiàng)下有導(dǎo)致血清PRL 水平升高的記載;③該患者出現(xiàn)HPRL 后,考慮到精神癥狀易反復(fù),未停用氨磺必利,給予阿立哌唑積極進(jìn)行治療;④該患者在用氨磺必利治療過程中,幻聽逐漸消失,但關(guān)系及被害妄想仍存在,雖期間出現(xiàn)HPRL,但權(quán)衡利弊后,仍繼續(xù)將氨磺必利加量至0.4 gbid以進(jìn)一步改善精神癥狀。在氨磺必利繼續(xù)加量過程中,血清PRL 水平也逐漸升高至3544 μU/mL;⑤HPRL 無法用患者病情的進(jìn)展、其他治療藥物來解釋。故氨磺必利與HPRL 的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“很可能”。
目前臨床常用外周血清PRL 水平高于25 μg/L(1 μg/L=21.2 mU/L)或高于實(shí)驗(yàn)室設(shè)定的正常值作為HPRL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。但由于血清PRL 不是常規(guī)檢查項(xiàng)目,所以臨床上一般通過其特異的臨床表現(xiàn)或在篩查其他疾病時(shí)檢查出血清PRL 水平異常,進(jìn)而通過綜合分析臨床表現(xiàn)和血清PRL 水平而確診HPRL。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[7-10],抗精神病藥物致HPRL 的臨床表現(xiàn)主要有以下四點(diǎn)。①乳腺:受累最常見,早期可表現(xiàn)為乳房增大、觸痛及泌乳,甚至可見于男性患者。同時(shí)HPRL 的持續(xù)存在也是罹患乳腺癌的高危因素之一。②性腺:一般通過降低雌激素、孕酮和睪酮水平,使性欲降低,男性勃起功能障礙、逆行射精、生精減退及不育,女性月經(jīng)紊亂(包括月經(jīng)量少、月經(jīng)延遲、閉經(jīng)、月經(jīng)頻發(fā)等)、不孕不育、陰道干澀、多毛痤瘡及子宮內(nèi)膜癌等。③骨骼:長期的HPRL 會引起患者性腺機(jī)能減退,雌激素和睪酮水平降低,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折。④代謝:較高的PRL 可使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗,導(dǎo)致機(jī)體血糖升高。同時(shí)PRL 通過降低一氧化氮生物利用度,使主動脈血管收縮,血壓升高,從而增加心血管疾病的患病率。
在實(shí)際臨床工作中,掌握引起HPRL 的影響因素,有利于快速識別抗精神病藥物所致的HPRL[11]??咕癫∷幬镏翲PRL 的影響因素主要有以下幾點(diǎn)。①年齡是影響HPRL 的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素之一,但影響的結(jié)果卻未得到一致。兒童和青少年可能是PRL 升高的易感人群,對抗精神病藥物的PRL 作用特別敏感。Findling 等[12]的研究結(jié)果顯示PRL 水平的升高與年齡無關(guān)。同時(shí)李紅麗等[13]研究卻發(fā)現(xiàn),接受利培酮治療的女性患者,其年齡與血清PRL 水平升高幅度呈正相關(guān)。②性別是影響HPRL 的另一個(gè)重要的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素,與血清PRL 的升高密切相關(guān)。同時(shí)流行病學(xué)調(diào)查[14]顯示,性別差異是導(dǎo)致血清PRL 水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。在服用相同劑量的抗精神病藥物后,女性發(fā)生血清PRL 水平升高的概率明顯高于男性。③藥物因素(藥物種類、藥物劑量)是HPRL 最重要的影響因素。其中抗精神病藥物的種類可以提前預(yù)測HPRL 發(fā)生的可能,原因在于不同的藥物引起血清PRL 水平升高具有顯著的差異。影響血清PRL 水平的抗精神病藥物分類見表3。大多數(shù)抗精神病藥物劑量越大,血清PRL 水平越高,提示兩者具有明顯的劑量依賴性。但也有相關(guān)研究[15]否定上述關(guān)聯(lián)性,認(rèn)為氨磺必利、利培酮等部分藥物在小劑量下也會引起血清PRL 大幅度升高。④遺傳因素:抗精神病藥物所致HPRL 的發(fā)生具有明顯的個(gè)體差異,確切的機(jī)制尚不明確,但相關(guān)遺傳因素研究提供了一些方向。目前研究認(rèn)為多巴胺(dopamine,DA)通路和五羥色胺通路的相關(guān)基因多態(tài)性是引起個(gè)體差異的重要因素[16]。
表3 影響血清PRL 水平的抗精神病藥物分類
目前,關(guān)于抗精神病藥物致HPRL 的發(fā)生機(jī)制尚不明確,研究最多的主要是DA 受體阻斷學(xué)說[15-17]。PRL 的合成和分泌主要受肽、類固醇激素及神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜調(diào)控,這些激素既是抑制因子又是刺激因子。其中DA 為主要的抑制因子,通過結(jié)合PRL 細(xì)胞膜上的D2受體發(fā)揮作用。一般情況下,當(dāng)DA 與PRL 細(xì)胞膜上的D2受體結(jié)合后,PRL 基因的轉(zhuǎn)錄會受到抑制,從而導(dǎo)致PRL 的合成、釋放減少,PRL 細(xì)胞的增殖速度減慢。而大部分抗精神病藥物發(fā)揮治療作用的途徑就是通過結(jié)合D2受體,使D2受體被占用,無法與DA結(jié)合。一旦DA 與D2受體結(jié)合被破壞后,DA 對PRL合成與釋放的抑制作用消失,PRL 大量釋放入血,引起HPRL。因此,抗精神病藥物引起PRL 水平升高的程度主要取決于其對D2受體的親和力及其透過血腦屏障的能力,越容易結(jié)合D2受體,越難透過血腦屏障,PRL 水平升高幅度越大。
4.4.1 將抗精神病藥物劑量減小或使用最低有效劑量 根據(jù)HPRL 的影響因素可知,大部分抗精神病藥物的劑量與血清PRL 水平呈明顯的劑量依賴性,所以可以通過降低藥物使用劑量,來減少PRL 的分泌。但對于使用利培酮等不存在劑量依賴關(guān)系的藥物或處于鞏固期治療的患者來說,使用最低有效劑量容易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā),因此臨床醫(yī)師在降低藥物劑量時(shí)應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評估,充分權(quán)衡利弊。
4.4.2 更換抗精神病藥物 當(dāng)患者在服用抗精神病藥物期間出現(xiàn)HPRL,并排除了其它原因?qū)е碌腍PRL,可以考慮選擇更換一種不易升高PRL 的抗精神病藥物進(jìn)行繼續(xù)治療,比如表3 提到的阿立哌唑、齊拉西酮、喹硫平等。但作為臨床醫(yī)師或藥師,在為患者進(jìn)行更換藥物前,應(yīng)首先明確患者既往使用抗精神病藥物情況及其效果,同時(shí)事先評估患者對更換藥物的耐受程度及患者的精神癥狀。不能認(rèn)為簡單的更換藥物就會解決問題,因?yàn)椴⒉皇撬谢颊叨歼m用于此方法,而且突然更換藥物很容易引起病情反復(fù)。
4.4.3 聯(lián)合其他抗精神病藥物治療 對于那些具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或換藥后疾病復(fù)發(fā)的患者,臨床多采用聯(lián)合其他抗精神病藥物治療,如阿立哌唑、齊拉西酮等。目前,相關(guān)研究[18]顯示,聯(lián)合小劑量阿立哌唑可有效緩解抗精神病藥物導(dǎo)致的HPRL。阿立哌唑既是D2受體和5-羥色胺1A 受體的部分激動劑,又是5-羥色胺2A 受體的拮抗劑,這種獨(dú)特的藥理作用使阿立哌唑幾乎不會升高血清PRL 水平,甚至可使共用抗精神病藥物導(dǎo)致的高PRL 水平降低。而李大志等[19]研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮較少引起患者PRL 水平升高,同時(shí)也證實(shí)齊拉西酮可緩解利培酮所致的HPRL,改善泌乳、月經(jīng)失調(diào)等相關(guān)臨床癥狀。
4.4.4 輔助二甲雙胍治療 近年來,作為治療2 型糖尿病的一線藥物二甲雙胍已被證實(shí)可顯著降低血清PRL水平、改善月經(jīng)狀況。其中2017年發(fā)表的一項(xiàng)包含4 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述[20]認(rèn)為,針對抗精神病藥物所致的HPRL 及其相關(guān)癥狀,可輔助二甲雙胍進(jìn)行治療,且治療效果顯著。雖然治療機(jī)制不明確,相關(guān)研究也較少,但在實(shí)際臨床中,確實(shí)是一種治療抗精神病藥物致HPRL 的新思路、新方法,未來仍需進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來加以驗(yàn)證。
4.4.5 多巴胺受體激動劑 金剛烷胺、溴隱亭和卡麥角林等均屬于多巴胺受體激動劑,是治療HPRL 的一線藥物。其主要通過激動多巴胺受體,降低血清PRL 水平,從而緩解HPRL 所致的泌乳、閉經(jīng)等癥狀。由于其激動多巴胺受體,可能會加重精神癥狀,因此針對抗精神病藥物致HPRL 患者,是否使用上述藥物仍存在較大爭議。Inder 等[21]認(rèn)為,當(dāng)患者處于穩(wěn)定期并渴望妊娠時(shí),可使用最小有效劑量來治療HPRL;但部分學(xué)者[22]卻認(rèn)為使用多巴胺受體激動劑會導(dǎo)致患者精神癥狀波動,治療依從性差,應(yīng)限制使用。
4.4.6 其他治療 除了上述治療策略外,我國也在探索使用中醫(yī)藥治療抗精神病藥物致HPRL 相關(guān)的泌乳、閉經(jīng)等癥狀。臨床觀察顯示,芍藥甘草湯、益乳調(diào)經(jīng)顆粒、逍遙丸等我國傳統(tǒng)中藥方劑可有效改善HPRL 的臨床癥狀,但由于中藥方劑成分復(fù)雜,仍需進(jìn)一步臨床研究來確認(rèn)其有效成分[23-24]。針對PRL 升高導(dǎo)致的性腺功能減退、月經(jīng)紊亂、骨質(zhì)疏松等癥狀,臨床可以給予對癥替代治療。如針對男性患者性腺功能減退,可以考慮給予補(bǔ)充雄激素;女性患者可通過補(bǔ)充外源性雌孕激素,建立人工月經(jīng)周期來改善月經(jīng)紊亂、骨質(zhì)疏松等癥狀。
近年來,在精神科診療活動中,抗精神病藥物導(dǎo)致的HPRL 發(fā)生率日益增長,但其所致的一系列相關(guān)癥狀卻往往被忽視,從而引起患者治療依從性降低,精神癥狀反復(fù),因此作為臨床醫(yī)師及藥師需要高度重視HPRL 相關(guān)癥狀的發(fā)生。在診療過程中,臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)密切關(guān)注服用容易引起HPRL 抗精神病藥物的人群,結(jié)合臨床表現(xiàn)及影響因素,及早識別抗精神病藥物所致的HPRL 并給予積極治療;在藥學(xué)監(jiān)護(hù)期間,臨床藥師應(yīng)參與患者整個(gè)治療過程,協(xié)助醫(yī)師制定藥物治療方案,并為方案調(diào)整提供藥學(xué)依據(jù),同時(shí)與患者建立信任,詳細(xì)詢問患者不適癥狀,做好相關(guān)用藥宣教。此外,臨床藥師通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),從藥師角度總結(jié)了HPRL 的臨床表現(xiàn)、影響因素、發(fā)病機(jī)制和治療策略,提高了對HPRL 的認(rèn)識和警惕,為HPRL 的個(gè)體化治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。