趙 欣 郭海飛 孫 丹 熊玉蘭

北京大學(xué)第六醫(yī)院藥劑科，北京 100083

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）是指由生理性、病理性、藥物性或特發(fā)性原因引起的血清泌乳素（prolactin，PRL）水平持續(xù)超過(guò)正常值的疾病狀態(tài)。其中藥物性HPRL 常發(fā)生于精神科，是抗精神病藥物治療的一個(gè)常見(jiàn)但易被忽視的不良反應(yīng)，其發(fā)生率高達(dá)42.0%～88.0%[1]。一般常見(jiàn)于經(jīng)典抗精神病藥物和一些非經(jīng)典抗精神病藥物（氨磺必利和利培酮），但少見(jiàn)于其他非經(jīng)典抗精神病藥物（奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑等）。目前，該疾病發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與多巴胺受體阻斷有關(guān)。此外，對(duì)于如何快速識(shí)別藥物性HPRL、降低其發(fā)病率仍是臨床面臨的一大難題。有研究表明，藥物性HPRL 臨床癥狀主要有泌乳、性功能障礙、不孕、月經(jīng)稀少和骨質(zhì)疏松等，但這些癥狀在精神病患者中常被忽視，從而導(dǎo)致患者服藥依從性降低、精神癥狀反復(fù)。而這些不良危害的發(fā)生常常源于臨床醫(yī)師和藥師對(duì)HPRL 的重視和關(guān)注不足。為此，本研究基于臨床藥師參與1 例首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用氨磺必利致HPRL 的治療過(guò)程，探索抗精神病藥物致HPRL 的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法，同時(shí)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了HPRL 的臨床表現(xiàn)、影響因素、發(fā)病機(jī)制和治療策略，旨在為臨床醫(yī)師、藥師對(duì)抗精神病藥物致HPRL的早期識(shí)別、個(gè)體化治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)提供參考。

1 病歷資料

患者，女性，16 歲，未婚，因“疑人議論1年余，加重5 d”入院。1年前患者逐漸出現(xiàn)注意力不集中，學(xué)習(xí)興趣不高，成績(jī)下降，認(rèn)為自己能力不行，開(kāi)始覺(jué)得別人罵自己。3 個(gè)月前在北京大學(xué)第六醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）門(mén)診考慮情緒問(wèn)題，未用藥。近1 個(gè)月出現(xiàn)上課不聽(tīng)講的行為，總是遲到，有在臥室抱著枕頭到處轉(zhuǎn)的行為，“感覺(jué)自己有兩個(gè)大腦”。5 d 前訴總感覺(jué)別人在罵自己，2 d 前訴大家都聯(lián)合起來(lái)對(duì)付她，走路時(shí)會(huì)突然停住，問(wèn)緣由說(shuō)不知道。為求進(jìn)一步系統(tǒng)治療，2019年9月19日門(mén)診以“精神分裂癥待除外”收治入院。個(gè)人史：病前性格內(nèi)向敏感。月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2019年9月3日。既往史、家族史及藥物過(guò)敏史無(wú)特殊。

入院體格檢查：體溫36.5℃，呼吸20 次/min，脈搏96 次/min，血壓114/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；營(yíng)養(yǎng)良好，檢查合作良好，軀體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。精神檢查：意識(shí)清晰，定向力完整，接觸被動(dòng)，語(yǔ)音低，語(yǔ)速適中?？刹榧把哉Z(yǔ)性幻聽(tīng)，關(guān)系妄想，內(nèi)心被揭露感，自知力缺乏。情感反應(yīng)與內(nèi)心體驗(yàn)欠協(xié)調(diào)，意志行為退縮。未查及感知覺(jué)綜合障礙。否認(rèn)沖動(dòng)攻擊、自傷、自殺行為。

入院診斷：妄想狀態(tài)；精神分裂癥可能性大。

2 主要治療過(guò)程

患者少年女性，持續(xù)病程1年余，入院后接融被動(dòng)，病情較為嚴(yán)重。根據(jù)相關(guān)指南[2]的治療原則，同時(shí)結(jié)合患者的疾病特點(diǎn)，給予非典型抗精神分裂藥物氨磺必利，輔助心理治療、行為矯正等綜合治療，后患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)。但治療過(guò)程中患者PRL 水平逐漸升高，并出現(xiàn)了泌乳癥狀，醫(yī)師與臨床藥師商議，根據(jù)患者PRL 水平及泌乳癥狀制訂相應(yīng)的治療方案，視治療情況調(diào)整用藥方案，治療過(guò)程中臨床藥師還協(xié)助處理了氨磺必利所致的錐體外系反應(yīng)及便秘等不良反應(yīng)。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后，患者PRL 水平逐漸降低，泌乳現(xiàn)象逐漸消失，精神癥狀緩解，11月24日予以出院。患者的具體初始治療方案見(jiàn)表1；患者的具體HPRL 治療方案見(jiàn)表2。

表1 患者的初始治療方案

表2 患者的HPRL 治療方案

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 治療方案的調(diào)整

用藥第3 周患者出現(xiàn)泌乳癥狀，臨床醫(yī)師考慮氨磺必利導(dǎo)致血清PRL 升高引起，未重視，未予治療。但臨床藥師建議醫(yī)師可以在不停用或不減量氨磺必利的情況下，合并使用阿立哌唑進(jìn)行治療，醫(yī)師采納。在阿立哌唑逐漸加量過(guò)程中，泌乳癥狀未改善，血清PRL 也逐漸升高，醫(yī)師對(duì)此治療方法懷疑，咨詢(xún)臨床藥師是否停用阿立哌唑，臨床藥師建議繼續(xù)逐漸加量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血清PRL 水平，醫(yī)師采納建議。在劑量加至20 mgqd時(shí)，患者泌乳癥狀減輕，復(fù)查血清PRL 降至2031 μU/mL。后繼續(xù)維持此劑量的阿立哌唑，患者的血清PRL 水平逐漸降低，泌乳癥狀消失。

治療方案調(diào)整依據(jù)：①在氨磺必利治療精神癥狀顯著有效的情況下，臨床醫(yī)師認(rèn)為其引起的血清PRL升高及出現(xiàn)的泌乳癥狀，患者均可耐受，可不予處理。但根據(jù)相關(guān)研究[3]結(jié)果顯示，有癥狀的HPRL 需要進(jìn)行積極治療，否則易導(dǎo)致患者服藥依從性降低，甚至引起精神疾病癥狀的波動(dòng)。②考慮氨磺必利的有效性，合并使用阿立哌唑是此患者治療HPRL 的首選方案[4]。③患者在加用阿立哌唑后，HPRL 未及時(shí)緩解的原因：首先是患者在合并使用阿立哌唑的同時(shí)，為進(jìn)一步改善精神癥狀，仍繼續(xù)增加氨磺必利的治療劑量；其次是因?yàn)槟壳鞍⒘⑦哌蛑委熆咕癫∷幬锼翲PRL 的最佳劑量未明確，需根據(jù)血清PRL 水平變化逐漸加量達(dá)到阿立哌唑的最適劑量；最后也是最重要的一點(diǎn)，HPRL 的臨床癥狀緩解比較慢，一般需數(shù)周乃至數(shù)月?；谝陨? 點(diǎn)，建議繼續(xù)使用阿立哌唑治療。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

①臨床醫(yī)師一般不會(huì)與患者討論內(nèi)分泌癥狀或性體征，同時(shí)患者由于病恥感也不會(huì)主動(dòng)訴說(shuō)自身癥狀，從而導(dǎo)致臨床醫(yī)師無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物致HPRL 的相關(guān)臨床表現(xiàn)，因此作為臨床藥師，針對(duì)容易出現(xiàn)HPRL 的患者，應(yīng)建議醫(yī)師定期監(jiān)測(cè)患者血清PRL 水平，從而有助于早期識(shí)別HPRL。②對(duì)于精神分裂癥患者而言，HPRL 導(dǎo)致的相關(guān)癥狀多難以啟齒，所以作為臨床藥師，應(yīng)在患者急性期緩解后，主動(dòng)與患者建立良好的藥患關(guān)系，獲取他們的信任，讓他們逐步認(rèn)識(shí)到出現(xiàn)的癥狀是用藥的正常反應(yīng)，不需要刻意回避或忍受，是可以通過(guò)有效治療加以消除的。③基于患者的特殊性，除治療方案的優(yōu)化與不良反應(yīng)的處理外，更應(yīng)側(cè)重患者用藥依從性的宣教。患者疾病緩解出院時(shí)，臨床藥師應(yīng)溫馨提示患者及家屬，規(guī)律服藥對(duì)精神癥狀控制的重要性，院外要定時(shí)足量、足療程用藥，切不可間斷自行停藥。

3.3 關(guān)聯(lián)性的評(píng)價(jià)

為控制精神癥狀，患者入院后，氨磺必利逐漸加量至0.4 gbid，HPRL 發(fā)生在用藥第3 周，臨床表現(xiàn)為血清PRL 超過(guò)25 μg/L，并出現(xiàn)泌乳。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[5]，對(duì)HPRL 與氨磺必利進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：①HPRL 在服用氨磺必利3 周后出現(xiàn)，期間存在時(shí)間關(guān)聯(lián)性；②氨磺必利說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)項(xiàng)下有導(dǎo)致血清PRL 水平升高的記載；③該患者出現(xiàn)HPRL 后，考慮到精神癥狀易反復(fù)，未停用氨磺必利，給予阿立哌唑積極進(jìn)行治療；④該患者在用氨磺必利治療過(guò)程中，幻聽(tīng)逐漸消失，但關(guān)系及被害妄想仍存在，雖期間出現(xiàn)HPRL，但權(quán)衡利弊后，仍繼續(xù)將氨磺必利加量至0.4 gbid以進(jìn)一步改善精神癥狀。在氨磺必利繼續(xù)加量過(guò)程中，血清PRL 水平也逐漸升高至3544 μU/mL；⑤HPRL 無(wú)法用患者病情的進(jìn)展、其他治療藥物來(lái)解釋。故氨磺必利與HPRL 的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

4 討論

4.1 HPRL 的臨床表現(xiàn)及診斷

目前臨床常用外周血清PRL 水平高于25 μg/L（1 μg/L=21.2 mU/L）或高于實(shí)驗(yàn)室設(shè)定的正常值作為HPRL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。但由于血清PRL 不是常規(guī)檢查項(xiàng)目，所以臨床上一般通過(guò)其特異的臨床表現(xiàn)或在篩查其他疾病時(shí)檢查出血清PRL 水平異常，進(jìn)而通過(guò)綜合分析臨床表現(xiàn)和血清PRL 水平而確診HPRL。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[7-10]，抗精神病藥物致HPRL 的臨床表現(xiàn)主要有以下四點(diǎn)。①乳腺：受累最常見(jiàn)，早期可表現(xiàn)為乳房增大、觸痛及泌乳，甚至可見(jiàn)于男性患者。同時(shí)HPRL 的持續(xù)存在也是罹患乳腺癌的高危因素之一。②性腺：一般通過(guò)降低雌激素、孕酮和睪酮水平，使性欲降低，男性勃起功能障礙、逆行射精、生精減退及不育，女性月經(jīng)紊亂（包括月經(jīng)量少、月經(jīng)延遲、閉經(jīng)、月經(jīng)頻發(fā)等）、不孕不育、陰道干澀、多毛痤瘡及子宮內(nèi)膜癌等。③骨骼：長(zhǎng)期的HPRL 會(huì)引起患者性腺機(jī)能減退，雌激素和睪酮水平降低，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折。④代謝：較高的PRL 可使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致機(jī)體血糖升高。同時(shí)PRL 通過(guò)降低一氧化氮生物利用度，使主動(dòng)脈血管收縮，血壓升高，從而增加心血管疾病的患病率。

4.2 影響因素

在實(shí)際臨床工作中，掌握引起HPRL 的影響因素，有利于快速識(shí)別抗精神病藥物所致的HPRL[11]?？咕癫∷幬镏翲PRL 的影響因素主要有以下幾點(diǎn)。①年齡是影響HPRL 的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素之一，但影響的結(jié)果卻未得到一致。兒童和青少年可能是PRL 升高的易感人群，對(duì)抗精神病藥物的PRL 作用特別敏感。Findling 等[12]的研究結(jié)果顯示PRL 水平的升高與年齡無(wú)關(guān)。同時(shí)李紅麗等[13]研究卻發(fā)現(xiàn)，接受利培酮治療的女性患者，其年齡與血清PRL 水平升高幅度呈正相關(guān)。②性別是影響HPRL 的另一個(gè)重要的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素，與血清PRL 的升高密切相關(guān)。同時(shí)流行病學(xué)調(diào)查[14]顯示，性別差異是導(dǎo)致血清PRL 水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。在服用相同劑量的抗精神病藥物后，女性發(fā)生血清PRL 水平升高的概率明顯高于男性。③藥物因素（藥物種類(lèi)、藥物劑量）是HPRL 最重要的影響因素。其中抗精神病藥物的種類(lèi)可以提前預(yù)測(cè)HPRL 發(fā)生的可能，原因在于不同的藥物引起血清PRL 水平升高具有顯著的差異。影響血清PRL 水平的抗精神病藥物分類(lèi)見(jiàn)表3。大多數(shù)抗精神病藥物劑量越大，血清PRL 水平越高，提示兩者具有明顯的劑量依賴(lài)性。但也有相關(guān)研究[15]否定上述關(guān)聯(lián)性，認(rèn)為氨磺必利、利培酮等部分藥物在小劑量下也會(huì)引起血清PRL 大幅度升高。④遺傳因素：抗精神病藥物所致HPRL 的發(fā)生具有明顯的個(gè)體差異，確切的機(jī)制尚不明確，但相關(guān)遺傳因素研究提供了一些方向。目前研究認(rèn)為多巴胺（dopamine，DA）通路和五羥色胺通路的相關(guān)基因多態(tài)性是引起個(gè)體差異的重要因素[16]。

表3 影響血清PRL 水平的抗精神病藥物分類(lèi)

4.3 發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于抗精神病藥物致HPRL 的發(fā)生機(jī)制尚不明確，研究最多的主要是DA 受體阻斷學(xué)說(shuō)[15-17]。PRL 的合成和分泌主要受肽、類(lèi)固醇激素及神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜調(diào)控，這些激素既是抑制因子又是刺激因子。其中DA 為主要的抑制因子，通過(guò)結(jié)合PRL 細(xì)胞膜上的D2受體發(fā)揮作用。一般情況下，當(dāng)DA 與PRL 細(xì)胞膜上的D2受體結(jié)合后，PRL 基因的轉(zhuǎn)錄會(huì)受到抑制，從而導(dǎo)致PRL 的合成、釋放減少，PRL 細(xì)胞的增殖速度減慢。而大部分抗精神病藥物發(fā)揮治療作用的途徑就是通過(guò)結(jié)合D2受體，使D2受體被占用，無(wú)法與DA結(jié)合。一旦DA 與D2受體結(jié)合被破壞后，DA 對(duì)PRL合成與釋放的抑制作用消失，PRL 大量釋放入血，引起HPRL。因此，抗精神病藥物引起PRL 水平升高的程度主要取決于其對(duì)D2受體的親和力及其透過(guò)血腦屏障的能力，越容易結(jié)合D2受體，越難透過(guò)血腦屏障，PRL 水平升高幅度越大。

4.4 治療策略

4.4.1 將抗精神病藥物劑量減小或使用最低有效劑量 根據(jù)HPRL 的影響因素可知，大部分抗精神病藥物的劑量與血清PRL 水平呈明顯的劑量依賴(lài)性，所以可以通過(guò)降低藥物使用劑量，來(lái)減少PRL 的分泌。但對(duì)于使用利培酮等不存在劑量依賴(lài)關(guān)系的藥物或處于鞏固期治療的患者來(lái)說(shuō)，使用最低有效劑量容易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，因此臨床醫(yī)師在降低藥物劑量時(shí)應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，充分權(quán)衡利弊。

4.4.2 更換抗精神病藥物 當(dāng)患者在服用抗精神病藥物期間出現(xiàn)HPRL，并排除了其它原因?qū)е碌腍PRL，可以考慮選擇更換一種不易升高PRL 的抗精神病藥物進(jìn)行繼續(xù)治療，比如表3 提到的阿立哌唑、齊拉西酮、喹硫平等。但作為臨床醫(yī)師或藥師，在為患者進(jìn)行更換藥物前，應(yīng)首先明確患者既往使用抗精神病藥物情況及其效果，同時(shí)事先評(píng)估患者對(duì)更換藥物的耐受程度及患者的精神癥狀。不能認(rèn)為簡(jiǎn)單的更換藥物就會(huì)解決問(wèn)題，因?yàn)椴⒉皇撬谢颊叨歼m用于此方法，而且突然更換藥物很容易引起病情反復(fù)。

4.4.3 聯(lián)合其他抗精神病藥物治療 對(duì)于那些具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或換藥后疾病復(fù)發(fā)的患者，臨床多采用聯(lián)合其他抗精神病藥物治療，如阿立哌唑、齊拉西酮等。目前，相關(guān)研究[18]顯示，聯(lián)合小劑量阿立哌唑可有效緩解抗精神病藥物導(dǎo)致的HPRL。阿立哌唑既是D2受體和5-羥色胺1A 受體的部分激動(dòng)劑，又是5-羥色胺2A 受體的拮抗劑，這種獨(dú)特的藥理作用使阿立哌唑幾乎不會(huì)升高血清PRL 水平，甚至可使共用抗精神病藥物導(dǎo)致的高PRL 水平降低。而李大志等[19]研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮較少引起患者PRL 水平升高，同時(shí)也證實(shí)齊拉西酮可緩解利培酮所致的HPRL，改善泌乳、月經(jīng)失調(diào)等相關(guān)臨床癥狀。

4.4.4 輔助二甲雙胍治療 近年來(lái)，作為治療2 型糖尿病的一線(xiàn)藥物二甲雙胍已被證實(shí)可顯著降低血清PRL水平、改善月經(jīng)狀況。其中2017年發(fā)表的一項(xiàng)包含4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述[20]認(rèn)為，針對(duì)抗精神病藥物所致的HPRL 及其相關(guān)癥狀，可輔助二甲雙胍進(jìn)行治療，且治療效果顯著。雖然治療機(jī)制不明確，相關(guān)研究也較少，但在實(shí)際臨床中，確實(shí)是一種治療抗精神病藥物致HPRL 的新思路、新方法，未來(lái)仍需進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)加以驗(yàn)證。

4.4.5 多巴胺受體激動(dòng)劑 金剛烷胺、溴隱亭和卡麥角林等均屬于多巴胺受體激動(dòng)劑，是治療HPRL 的一線(xiàn)藥物。其主要通過(guò)激動(dòng)多巴胺受體，降低血清PRL 水平，從而緩解HPRL 所致的泌乳、閉經(jīng)等癥狀。由于其激動(dòng)多巴胺受體，可能會(huì)加重精神癥狀，因此針對(duì)抗精神病藥物致HPRL 患者，是否使用上述藥物仍存在較大爭(zhēng)議。Inder 等[21]認(rèn)為，當(dāng)患者處于穩(wěn)定期并渴望妊娠時(shí)，可使用最小有效劑量來(lái)治療HPRL；但部分學(xué)者[22]卻認(rèn)為使用多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致患者精神癥狀波動(dòng)，治療依從性差，應(yīng)限制使用。

4.4.6 其他治療 除了上述治療策略外，我國(guó)也在探索使用中醫(yī)藥治療抗精神病藥物致HPRL 相關(guān)的泌乳、閉經(jīng)等癥狀。臨床觀察顯示，芍藥甘草湯、益乳調(diào)經(jīng)顆粒、逍遙丸等我國(guó)傳統(tǒng)中藥方劑可有效改善HPRL 的臨床癥狀，但由于中藥方劑成分復(fù)雜，仍需進(jìn)一步臨床研究來(lái)確認(rèn)其有效成分[23-24]。針對(duì)PRL 升高導(dǎo)致的性腺功能減退、月經(jīng)紊亂、骨質(zhì)疏松等癥狀，臨床可以給予對(duì)癥替代治療。如針對(duì)男性患者性腺功能減退，可以考慮給予補(bǔ)充雄激素；女性患者可通過(guò)補(bǔ)充外源性雌孕激素，建立人工月經(jīng)周期來(lái)改善月經(jīng)紊亂、骨質(zhì)疏松等癥狀。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，在精神科診療活動(dòng)中，抗精神病藥物導(dǎo)致的HPRL 發(fā)生率日益增長(zhǎng)，但其所致的一系列相關(guān)癥狀卻往往被忽視，從而引起患者治療依從性降低，精神癥狀反復(fù)，因此作為臨床醫(yī)師及藥師需要高度重視HPRL 相關(guān)癥狀的發(fā)生。在診療過(guò)程中，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)密切關(guān)注服用容易引起HPRL 抗精神病藥物的人群，結(jié)合臨床表現(xiàn)及影響因素，及早識(shí)別抗精神病藥物所致的HPRL 并給予積極治療；在藥學(xué)監(jiān)護(hù)期間，臨床藥師應(yīng)參與患者整個(gè)治療過(guò)程，協(xié)助醫(yī)師制定藥物治療方案，并為方案調(diào)整提供藥學(xué)依據(jù)，同時(shí)與患者建立信任，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者不適癥狀，做好相關(guān)用藥宣教。此外，臨床藥師通過(guò)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從藥師角度總結(jié)了HPRL 的臨床表現(xiàn)、影響因素、發(fā)病機(jī)制和治療策略，提高了對(duì)HPRL 的認(rèn)識(shí)和警惕，為HPRL 的個(gè)體化治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。