任方芳 金珠瑪

南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院精神科，江蘇南京 210029

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由于病人應(yīng)用各類處方或非處方藥物、保健品及生物制劑等引起的肝臟疾病[1-2]。作為常見的肝臟疾病，DILI 發(fā)病率可達到（1～10）/10 萬，且隨著生活水平的提高及現(xiàn)代醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，若控制不良，DILI 可導(dǎo)致患者急性肝功能衰竭，嚴重者可致死亡[3-5]。既往文獻[6-7]顯示，黃疸住院患者中2%～5%病因為DILI，1/5 的老年肝病患者亦合并DILI。不恰當?shù)闹委煼绞娇赡苁共糠只颊甙l(fā)展為肝硬化。復(fù)方甘草酸苷與甘草酸二銨作為目前臨床上常用的治療DILI 藥物，在治療酒精性肝硬化及慢性肝炎等方面效果明顯[8-10]，然而，關(guān)于二者在治療DILI 方面的臨床效果及安全性比較，既往研究較少，且未達成共識。本研究探討復(fù)方甘草酸苷與甘草酸二銨腸溶片治療DILI 的效果及預(yù)后情況，為下一步臨床采取更為有效的治療方式提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2020年6月南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院精神科收治的120 例DILI 患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，每組各60 例。兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）以及家族史情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有參與者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

組別例數(shù)年齡（歲）男性（例）BMI（kg/m2）DILI 家族史（例）觀察組對照組t/χ2 值P 值60 60 58.2±13.9 60.8±10.2 1.058 0.292 50 49 0.058 0.810 23.0±2.0 23.8±4.4 0.652 0.515 17 21 0.616 0.432

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者均經(jīng)診斷為DILI。排除標準：①合并其它肝臟疾病者；②患者對甘草酸二銨腸溶片或復(fù)方甘草酸苷過敏；③其它原因所致肝損傷者；④合并急性心衰、心源性休克及其他重要臟器疾病者。

1.3 方法

觀察組患者口服甘草酸二銨腸溶片（安徽省先鋒制藥有限公司；生產(chǎn)批號：190304；規(guī)格：50 mg/片），150 mg/次，3 次/d；硫普羅寧片（上海凱寶新誼藥業(yè)有限；生產(chǎn)批號：1906114；規(guī)格：100 mg/片），0.2 g/次，3次/d，配合其它常規(guī)治療。對照組患者口服復(fù)方甘草酸苷膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司；生產(chǎn)批號：190509；規(guī)格：50 mg/粒），3 粒/次，3 次/d，硫普羅寧片用法同觀察組，配合其它常規(guī)治療。兩組治療周期均為6 個月。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前后的肝功能指標[堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）及總膽紅素（total bilirubin，TBil）]、炎癥細胞因子[白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]水平及不良反應(yīng)[消化系統(tǒng)癥狀（腹脹、惡心嘔吐等）、心血管系統(tǒng)癥狀（頭痛、心悸、高血壓、胸悶、頭暈等）、偽醛固酮癥]發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標的比較

治療前，兩組患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于治療前，觀察組患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別例數(shù)ALP（U/L）治療前治療后ALT（μmol/L）治療前治療后AST（μmol/L）治療前治療后TBil（μmol/L）治療前治療后觀察組對照組t 值P 值60 60 153.22±42.16 154.38±37.81 0.237 0.813 43.78±12.30a 55.66±13.12a 2.963 0.004 684.30±129.61 700.48±114.46 0.646 0.520 29.94±10.86a 46.95±15.53a 4.097 0.000 152.29±29.35 156.04±20.20 0.815 0.417 26.84±6.84a 48.66±10.21a 7.003 0.000 127.91±29.94 123.87±25.83 0.791 0.430 38.94±8.68a 56.73±5.20a 13.619 0.000

2.2 兩組患者治療前后炎癥細胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平均低于治療前，觀察組患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后炎癥細胞因子水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥細胞因子水平的比較（±s）

組別例數(shù)IL-6（pg/mL）治療前治療后t 值P 值IL-1β（pg/mL）治療前治療后t 值P 值TNF-α（ng/mL）治療前治療后t 值P 值觀察組對照組t 值P 值60 60 45.33±7.30 44.26±6.06 0.874 0.384 18.34±6.08 28.10±5.46 9.251 0.000 22.006 15.346 0.000 0.000 17.43±3.74 18.16±4.07 1.023 0.308 7.94±3.45 11.25±3.87 4.945 0.000 14.447 9.530 0.000 0.000 7.81±1.11 7.92±1.20 0.521 0.603 4.13±0.88 5.84±0.92 10.404 0.000 20.124 10.655 0.000 0.000

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者的消化系統(tǒng)癥狀及偽醛固酮癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者的心血管系統(tǒng)癥狀發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

DILI 作為藥物應(yīng)用后常見的肝臟副作用，其發(fā)病原因主要有以下三方面：①競爭性抑制膽汁排泄造成肝損傷；②介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化使肝細胞變形；③介導(dǎo)免疫反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)使得肝細胞損傷[11-13]。該病發(fā)生后可導(dǎo)致患者急性肝功能衰竭，嚴重者可致死亡[14]。既往臨床上多采用復(fù)方甘草酸苷與甘草酸二銨作為治療DILI 的藥物，且療效尚可[15]，然而，關(guān)于二者在治療DILI 方面的臨床療效及安全性比較，既往研究較少，且未達成共識，目前已成為臨床工作中藥物選擇的重點和難點之一。為此，本研究旨在探討復(fù)方甘草酸苷與甘草酸二銨治療DILI 的臨床效果。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于治療前，觀察組患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療前，兩組患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的IL-6、IL-1β及TNF-α 水平均低于治療前，觀察組患者的IL-6、IL-1β及TNF-α 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者的消化系統(tǒng)癥狀及偽醛固酮癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者的心血管系統(tǒng)癥狀發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示甘草酸二銨腸溶片能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率，降低治療后炎癥反應(yīng)，且能夠使患者保留更多的肝功能。甘草酸是甘草的主要活性成分，包括兩種差向異構(gòu)體，分別是18α-甘草酸（18α-glycyrrhizic acid，18α-Gly）和18β-甘草酸（18β-glycyrrhizic acid，18β-Gly）。18α-Gly 和18β-Gly 在理化性質(zhì)、藥效學、藥動學以及不良反應(yīng)等方面均有較大差異。甘草酸二銨鹽屬于第3 代甘草酸制劑，成分以18α-Gly 為主，而復(fù)方甘草酸苷屬于第2 代甘草酸制劑，成分以18β-Gly 為主，相關(guān)研究表明，以18α-Gly 為主要成分的甘草酸二銨相比于以18β-Gly 為主的復(fù)方甘草酸苷藥物安全性更好，具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，與本研究結(jié)果一致[16-17]。參考既往文獻[18]，甘草酸二銨腸溶片能夠抑制高遷移率蛋白族1，抑制炎性因子的生成，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，同時可拮抗氧化劑對肝臟細胞的破壞。甘草酸二銨腸溶片用于各種急慢性肝炎的治療，具有抗炎、抗氧化、降酶、保護肝細胞膜、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能等多重藥理作用，可用于保肝綜合治療，臨床用藥需求較高，受到臨床醫(yī)生和患者的高度認可，可以顯著改善傳統(tǒng)口服甘草酸制劑的偽醛固酮癥、胃腸道反應(yīng)高等安全性問題，產(chǎn)品更安全，治療效果更優(yōu)，可以幫助優(yōu)化肝病患者治療方案。

同時，本研究尚有不足，研究對象人數(shù)較少，納入影響患者預(yù)后的血清學指標較少。筆者將在日后的研究中，進一步增加調(diào)查人數(shù)，盡可能納入更多影響因素，進一步證實本研究結(jié)論。

綜上所述，甘草酸二銨腸溶片、硫普羅寧結(jié)合其他常規(guī)治療方案治療DILI 的效果確切，可有效改善患者肝功能指標，降低肝損傷，促進膽汁酸代謝，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性更高，值得在臨床推廣。