文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘鋒

余學(xué)鋒教授主持學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)

由中國(guó)民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)主辦的“2021 南京大學(xué)內(nèi)分泌代謝論壇”6月4—6日在南京舉行，論壇邀請(qǐng)多位國(guó)內(nèi)臨床與基礎(chǔ)研究專家，全方位多角度地展示了我國(guó)內(nèi)分泌代謝病基礎(chǔ)研究和臨床診治方面的新觀點(diǎn)、新技術(shù)、新成果。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)常委余學(xué)鋒教授在題為“慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝紊亂”的報(bào)告中介紹說(shuō)，慢性腎臟病相關(guān)的礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD—MBD）是一種累及全身各器官系統(tǒng)的疾病，實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)異常、骨代謝異常、血管等軟組織過(guò)鈣化是CKD—MBD 的三大特征，臨床治療主要以調(diào)節(jié)鈣、磷、活性維生素D和甲狀旁腺激素（PTH）等治療為主。

三大特征與生化改變

余學(xué)鋒教授首先介紹說(shuō)，慢性腎臟病（CKD）是指持續(xù)時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月以上的腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，依據(jù)病因、eGFR（G1～G5）和白蛋白尿（A1～A3）水平將CKD 分為低危、中危、高危和極高危4 期。CKD 相關(guān)的礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD—MBD）是一種累及全身各器官系統(tǒng)的疾病，實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)異常、骨代謝異常、血管等軟組織過(guò)鈣化是CKD—MBD 的三大特征，CKD—MBD 可導(dǎo)致患者骨折以及心血管病發(fā)病率和全因死亡率增加。目前臨床將CKD—MBD定義為由腎功能下降引起的礦物質(zhì)骨代謝異常的全身性疾病，可能有如下一種或多種表現(xiàn)，一是鈣、磷、PTH、FGF23 和維生素D 代謝異常，隨著eGFR 降低CKD 各期血鈣、血磷、PTH 水平都逐漸升高；二是骨轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)化、礦化、容量、線性生長(zhǎng)或強(qiáng)度異常；三是骨外鈣化，如動(dòng)脈鈣化、瓣膜鈣化、心肌鈣化或其他軟組織鈣化。

余學(xué)鋒教授介紹，CKD—MBD的生化改變主要有FGF23、PTH、血磷升高；活性維生素D、血鈣降低；冠狀動(dòng)脈鈣化、主動(dòng)脈鈣化、異常鈣質(zhì)沉積；礦化、轉(zhuǎn)換、容量等骨組織學(xué)異常以及骨密度減低。大多數(shù)eGFR ＜60 mL/（min·1.73m2）的CKD 成人患者都存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，因此需要對(duì)所有eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的患者，通過(guò)測(cè)定循環(huán)PTH 濃度來(lái)監(jiān)測(cè)他們是否發(fā)生了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。除了監(jiān)測(cè)PTH 外還要監(jiān)測(cè)血清鈣、磷酸鹽、25 羥-維生素D 水平和堿性磷酸酶，最好是監(jiān)測(cè)骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）。目前雖然沒(méi)有對(duì)監(jiān)測(cè)頻率的統(tǒng)一要求，但建議血清鈣、磷酸鹽可每1～3 個(gè)月檢測(cè)一次，PTH可每3～6 個(gè)月檢測(cè)一次，當(dāng)影響這些指標(biāo)的治療措施改變時(shí)應(yīng)提高上述所有指標(biāo)的評(píng)估頻率，即一個(gè)月檢測(cè)一次，維生素D 可半年至一年檢測(cè)一次。

余學(xué)鋒教授介紹說(shuō)，大多數(shù)患者在eGFR 下降至低于25 ～40 mL/（min·1.73m2）以前血清鈣和磷通常正常。25 羥—維生素D缺乏是CKD 患者的一種常見(jiàn)表現(xiàn)，與PTH 水平升高和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)相關(guān)。當(dāng)eGFR 下降至小于40 mL/（min·1.73m2）時(shí)，循環(huán)中骨化三醇水平開(kāi)始下降，終末期腎臟病患者通常明顯下降。造成這一現(xiàn)象的原因除了有功能的腎實(shí)質(zhì)丟失外，磷潴留和FGF23 水平升高也會(huì)導(dǎo)致骨化三醇生成減少。PTH水平是衡量繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的指標(biāo)，可做為替代指標(biāo)用于識(shí)別低骨轉(zhuǎn)換或高骨轉(zhuǎn)換，血清全段（1～84）PTH 為正常上限的9 倍（如588 pg/mL）或更高則通常與纖維囊性骨炎如重度甲狀旁腺骨病相關(guān)，極低的PTH 水平（＜100 pg/mL）通常與動(dòng)力缺失性骨病相關(guān)。盡管BSAP 不能用于診斷骨質(zhì)疏松，但可能提供證據(jù)支持某種類(lèi)型腎性骨病的存在。其他用于評(píng)估和處理骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志對(duì)評(píng)估和處理CKD—MBD 并沒(méi)有幫助，這是因?yàn)楣琴|(zhì)吸收的優(yōu)選生化標(biāo)志物血清C-端交聯(lián)肽（CTX）和骨形成的優(yōu)選生化標(biāo)志物血清Ⅰ型膠原前肽（PINB）的單體形式都會(huì)被腎臟清除，而不經(jīng)腎臟清除的可用生化標(biāo)志物體只有BSAP、抗酒石酸酸性磷酸酶和PINB 的三聚體形式。

骨病表現(xiàn)多樣

余學(xué)鋒教授介紹，CKD 相關(guān)性骨病有多種表現(xiàn)形式，纖維囊性骨炎的特點(diǎn)是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的高骨轉(zhuǎn)換；動(dòng)力缺失性骨病的特點(diǎn)是低骨轉(zhuǎn)換，大多數(shù)病例是由甲狀旁腺功能過(guò)度受到抑制引起，這也是腹膜透析和血液透析患者中發(fā)生的主要骨損害；骨軟化癥的特征是低骨轉(zhuǎn)換伴骨礦化異常，與維生素D 缺乏有關(guān)；混合性尿毒癥性骨病的特征是高骨轉(zhuǎn)換或低骨轉(zhuǎn)換以及異常礦化。腎性骨病是CKD—MBD 存在的骨骼異常，是基于骨形態(tài)學(xué)方法做出的診斷即通過(guò)骨活檢后行組織形態(tài)分析所做出的診斷。早在20世紀(jì)初期就有中國(guó)學(xué)者描述了腎性骨病，“這類(lèi)骨病與佝僂病、軟骨病或囊性纖維性骨炎相似，但主要見(jiàn)于慢性腎功能不全，其最主要的代謝缺陷為大量的磷從腸道排泄，導(dǎo)致腸道鈣的吸收減少?！?/p>

余學(xué)鋒教授介紹，腎性骨病最早的突出性表現(xiàn)是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)源于甲狀旁腺對(duì)細(xì)胞外鈣水平降低做出的適當(dāng)反應(yīng)，PTH 濃度升高，通過(guò)增加腸吸收以及增加骨質(zhì)吸收來(lái)動(dòng)員鈣，由此來(lái)維持血鈣水平的正常，因此繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的生化特點(diǎn)是PTH 濃度升高，血清鈣濃度正常或降低。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)多種病因可造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，一是慢性腎病，如活性維生素D 產(chǎn)生障礙、高磷血癥、低鈣血癥；二是腎性失鈣，包括特發(fā)性高尿腎，使用袢利尿劑等；三是鈣攝入減少；四是骨吸收受到抑制，如使用雙膦酸鹽、地諾單抗治療以及骨饑餓綜合征；五是鈣的吸收障礙，包括維生素D缺乏、減重手術(shù)、嚴(yán)重慢性腹瀉癥、胰腺疾病所致脂肪吸收不良等。CKD 所致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是指以CKD—MBD 為特征的生化異常，臨床需要與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（PHPT）進(jìn)行鑒別診斷，偶有PHPT 患者總鈣和鈣離子濃度始終正常即血鈣正常性PHPT，此類(lèi)患者通常是在評(píng)估低骨密度時(shí)才引起醫(yī)生的注意。

余學(xué)鋒教授介紹，在CKD3～5期患者存在如下但不限于以下各種情況則提示存在骨病：一是不能解釋的骨折、持續(xù)骨痛、不能解釋的高鈣血癥、不能解釋的低磷血癥、可能的鋁中毒以及CKD—MBD 患者接受二膦酸鹽治療前。二是有 CKD—MBD 證據(jù)的CKD3～5 期患者，有CKD—MBD或/和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)者建議進(jìn)行BMD 檢測(cè)以評(píng)估骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榇私Y(jié)果會(huì)影響其后續(xù)治療。三是CKD3～5 期患者如果要根據(jù)腎性骨病的類(lèi)型來(lái)確定治療方案可行骨活檢，如果不能行骨活檢則可用血清PTH 或BSAP 來(lái)評(píng)價(jià)骨病，因?yàn)槠渌降娘@著增高或降低能夠有助預(yù)測(cè)潛在的骨轉(zhuǎn)換水平。

余學(xué)鋒教授說(shuō)，動(dòng)力缺失性骨病的特征是骨形成較低或缺乏，并伴有類(lèi)骨質(zhì)縫較窄、細(xì)胞數(shù)量降低和輕微的骨髓纖維化，這意味著骨轉(zhuǎn)換明顯減少，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞缺乏活性，動(dòng)力缺失性骨病常見(jiàn)于血液透析和腹膜透析患者尤其是糖尿病患者中。KDIGO 工作組回顧了1983—2006年間開(kāi)展的骨組織學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)動(dòng)力缺失性骨病的患病率在CKD3～5 期患者、血液透析患者和腹膜透析患者中分別為18%、19%、50%。動(dòng)力缺失性骨病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素有使用含鈣的磷結(jié)合劑、高鈣透析液和活性維生素D類(lèi)似物，其他可能的危險(xiǎn)因素包括年齡較大和糖尿病。動(dòng)力缺失性骨病患者一般沒(méi)有癥狀，但部分患者可發(fā)生骨痛且這些患者發(fā)生骨折和高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)升高。

余學(xué)鋒教授說(shuō)，骨活檢仍然是動(dòng)力缺失性骨病的金標(biāo)準(zhǔn)，可以將血清PTH 和BSAP 作為動(dòng)力缺失性骨病和其他CKD 相關(guān)代謝性骨病的替代生物標(biāo)志物，盡管在CKD 患者中這些標(biāo)志物準(zhǔn)確分類(lèi)骨病的敏感性和特異性有限。動(dòng)力缺失性骨病治療目前尚無(wú)特異性治療方法，主要的治療手段一是使用不含鈣的磷結(jié)合劑而不是含鈣磷的結(jié)合劑；二是給予生理劑量的維生素D，但目前尚不清楚理想的劑量，且因所使用的維生素D 類(lèi)似物而異；三是使用低鈣透析液或非標(biāo)準(zhǔn)透析液，尤其是更換為不含鈣磷的結(jié)合劑，停用維生素D 后PTH 水平仍較低的患者，低鈣透析液能帶來(lái)更低的血清鈣離子水平和更高的PTH 水平；四是給予PTH 試驗(yàn)性療法可能對(duì)動(dòng)力缺失性骨病患者有益。

余學(xué)鋒教授強(qiáng)調(diào)，終末期CKD 與脆性（低創(chuàng)傷性）骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，由于患者骨骼礦化障礙，肌肉減少，身體虛弱，跌到風(fēng)險(xiǎn)增加，造成骨折相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)隨CKD 加重而增加。骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估可以根據(jù)骨折臨床危險(xiǎn)因素，也可以在大部分患者中使用雙能X線吸收法（DXA）測(cè)量BMD。eGFR≥30 mL/（min·1.73m2）的CKD 患者，WHO 的BMD 標(biāo)準(zhǔn)是相比成年人平均BMD，T 值≤-2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或存在脆性骨折則可用于診斷骨質(zhì)疏松，但前提是未提示可能共存腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良或CKD—MBD 的生化異常，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)或高磷血癥。eGFR＜30 mL/（min·1.73m2）的CKD 患者，若BMD 的T 值低或有脆性骨折史則其骨生理學(xué)更為復(fù)雜，CKD—MBD 的特點(diǎn)可能占主導(dǎo)地位，在這種情況下只有在排除了CKD—MBD 后才能診斷骨質(zhì)疏松。此外，對(duì)于血管鈣化，臨床通常不會(huì)通過(guò)影像學(xué)來(lái)常規(guī)篩查，但會(huì)假定所有的患者都有血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)或有一定程度的血管過(guò)鈣化。雖然血管鈣化是CKD—MBD的表現(xiàn)之一且可通過(guò)其識(shí)別心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，但有無(wú)血管鈣化也不會(huì)影響患者的治療和管理策略。

四個(gè)治療目標(biāo)

余學(xué)鋒教授介紹，治療高磷血癥、維持正常血鈣水平、治療維生素D 缺乏癥、治療高PTH 是CKD—MBD 的四個(gè)治療目標(biāo)。血清磷酸鹽應(yīng)維持在1.13～1.78 mmol/L，治療高PTH 前應(yīng)先持續(xù)性治療高磷血癥（＞1.77 mmol/L）并將血磷水平控制在正常范圍。維持正常血鈣水平很重要，對(duì)于無(wú)癥狀或輕度低鈣血癥患者可不使用鈣或維生素D衍生物以免引起高鈣血癥。有研究表明，低維生素D 水平與血液透析患者的早期死亡率增加有關(guān)，因此必須糾正維生素D 缺乏癥，同時(shí)需將PTH 水平維持在PTH 正常上限的2～9 倍。

余學(xué)鋒教授分別介紹道，在治療高磷血癥方面，高磷血癥就診后應(yīng)立即開(kāi)始針對(duì)PTH 持續(xù)監(jiān)測(cè)，如超過(guò)上限2～9 倍應(yīng)進(jìn)行治療，但將PTH 降至特定PTH 正常上限的2 倍以下并不可取，因?yàn)檫@樣會(huì)導(dǎo)致動(dòng)力缺失性骨病的發(fā)病率升高。治療高磷血癥的方法包括限制飲食磷酸鹽攝入；血液凈化，提高清除效率；藥物降磷，使用含鈣的結(jié)合劑、樹(shù)脂類(lèi)結(jié)合劑或碳酸鑭，非鈣磷結(jié)合劑是透析患者較好的選擇之一。飲食方面補(bǔ)充蛋白質(zhì)會(huì)促進(jìn)磷酸鹽的吸收，因此不應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝取，但應(yīng)鼓勵(lì)患者避免含磷酸鹽飲食的攝入如含磷酸鹽食品添加劑、乳制品、某些蔬菜、很多加工食品和可樂(lè)飲料，同時(shí)攝取更多高生物價(jià)值來(lái)源的蛋白質(zhì)如肉類(lèi)和蛋類(lèi)。藥物降低高磷可選擇磷結(jié)合劑，鈣劑是大多數(shù)非終末期CKD 患者的主要選擇之一，鈣劑的種類(lèi)有碳酸鈣和醋酸鈣。含鈣的磷結(jié)合劑所提供的元素鈣應(yīng)低于1500 毫克/天，加上飲食中鈣的攝取，元素鈣總量不應(yīng)超過(guò)2000 mg/d。高鈣血癥或低PTH 水平，血鈣高于2.6 mmol/L 時(shí)應(yīng)減量或暫停補(bǔ)鈣和維生素D 活性類(lèi)似物直到鈣水平恢復(fù)正常。含鈣磷結(jié)合劑可引起骨外鈣磷沉積，尤其是高磷血癥的患者可能會(huì)在CKD 患者中誘發(fā)正鈣平衡導(dǎo)致血管鈣化。

在維持正常血鈣治療方面，輕度低鈣血癥在一定程度上可以通過(guò)治療維生素D 缺乏來(lái)處理，營(yíng)養(yǎng)性維生素D 缺乏可促發(fā)低鈣血癥，此外，治療高磷血癥還可能有助于治療輕度低鈣血癥。一般不使用鈣劑或維生素D 衍生物如骨化三醇或合成維生素D 類(lèi)似物來(lái)專門(mén)治療無(wú)癥狀的輕度低鈣血癥，這些藥物會(huì)增加高鈣血癥或正鈣平衡的風(fēng)險(xiǎn)。

治療維生素D 缺乏癥的原則是以最小劑量的維生素D3維持血PTH、鈣、磷在合適的目標(biāo)范圍，避免出現(xiàn)高鈣、高磷不良反應(yīng)；CKD 患者血漿PTH 超過(guò)的目標(biāo)范圍分別為3 期＞70 pg/mL，4期＞110 pg/mL，5 期200 ～300 pg/mL，因此治療前要糾正鈣磷水平異常。維生素D 的制劑和劑量與一般人群相同，骨化三醇僅用于進(jìn)展性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者，在血液透析患者中維生素D2和維生素D3均可有效補(bǔ)充維生素D。臨床需要注意使用活性維生素D 治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括PTH 過(guò)度抑制、骨細(xì)胞成長(zhǎng)不良、造成骨正常代謝障礙、導(dǎo)致動(dòng)力缺失性骨??；增加小腸對(duì)磷的吸收，從而抵消了控制高血磷的努力；高血鈣以及Ca×P 乘積增高，引起骨外遷移性鈣化出現(xiàn)軟組織鈣化，因此在維生素D 缺乏癥治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)PTH，防止PTH 過(guò)度抑制以及鈣、磷增高的負(fù)面后果。

在高PTH 治療方面，目前CKD3 ～5 期非透析患者的最佳PTH 水平尚不清楚，但是如果PTH 水平持續(xù)升高則要評(píng)估患者是否存在高磷血癥、低鈣血癥、高磷飲食攝入及維生素D 缺乏。對(duì)大部分PTH 升高至超過(guò)檢測(cè)參考上限2.3～3 倍的患者要進(jìn)行治療，血液透析患者PTH 維持于正常值高限的2～9 倍，因?yàn)楦哂诨虻陀诖酥礐KD5 期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)都明顯增加，并可能出現(xiàn)纖維囊性骨炎或動(dòng)力缺失性骨病。CKD4～5 期患者伴有嚴(yán)重的或進(jìn)行性加重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)可以使用活化維生素D 骨化三醇，若血清磷高于正常范圍或校正的血清總鈣濃度＞2.37 mmol/L 則不使用骨化三醇。透析治療PTH 升高的方案包括使用擬鈣劑、骨化三醇或合成維生素D 類(lèi)似物，擬鈣劑也可聯(lián)用骨化三醇或合成維生素D 類(lèi)似物，如果骨化三醇未充分降低PTH可加用西那卡塞。

此外，臨床可見(jiàn)一類(lèi)難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，患者血清PTH持續(xù)進(jìn)行性升高，盡管使用維生素D 衍生物和西那卡塞治療且未引起明顯高鈣血癥或高磷血癥，PTH仍不能降至小于600 pg/ml，此類(lèi)嚴(yán)重疾病可能需要甲狀旁腺切除術(shù)。余學(xué)鋒教授最后說(shuō)，腎性骨病是慢性腎病患者礦物質(zhì)骨代謝異常同時(shí)伴多系統(tǒng)病變而構(gòu)成的臨床綜合征，目前的臨床治療主要以調(diào)節(jié)鈣、磷、活性維生素D、PTH 等為主。此外，高磷血癥與CKDESRD 患者的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，需結(jié)合飲食控制、藥物降磷、血液凈化來(lái)糾正高磷血癥。