文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘鋒

余學鋒教授主持學術報告會

由中國民族衛(wèi)生協(xié)會主辦的“2021 南京大學內分泌代謝論壇”6月4—6日在南京舉行，論壇邀請多位國內臨床與基礎研究專家，全方位多角度地展示了我國內分泌代謝病基礎研究和臨床診治方面的新觀點、新技術、新成果。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內分泌科主任、中華醫(yī)學會內分泌學分會常委余學鋒教授在題為“慢性腎臟病礦物質及骨代謝紊亂”的報告中介紹說，慢性腎臟病相關的礦物質及骨代謝紊亂（CKD—MBD）是一種累及全身各器官系統(tǒng)的疾病，實驗室生化指標異常、骨代謝異常、血管等軟組織過鈣化是CKD—MBD 的三大特征，臨床治療主要以調節(jié)鈣、磷、活性維生素D和甲狀旁腺激素（PTH）等治療為主。

三大特征與生化改變

余學鋒教授首先介紹說，慢性腎臟?。–KD）是指持續(xù)時間超過3 個月以上的腎臟結構和功能異常，依據(jù)病因、eGFR（G1～G5）和白蛋白尿（A1～A3）水平將CKD 分為低危、中危、高危和極高危4 期。CKD 相關的礦物質及骨代謝紊亂（CKD—MBD）是一種累及全身各器官系統(tǒng)的疾病，實驗室生化指標異常、骨代謝異常、血管等軟組織過鈣化是CKD—MBD 的三大特征，CKD—MBD 可導致患者骨折以及心血管病發(fā)病率和全因死亡率增加。目前臨床將CKD—MBD定義為由腎功能下降引起的礦物質骨代謝異常的全身性疾病，可能有如下一種或多種表現(xiàn)，一是鈣、磷、PTH、FGF23 和維生素D 代謝異常，隨著eGFR 降低CKD 各期血鈣、血磷、PTH 水平都逐漸升高；二是骨轉換轉化、礦化、容量、線性生長或強度異常；三是骨外鈣化，如動脈鈣化、瓣膜鈣化、心肌鈣化或其他軟組織鈣化。

余學鋒教授介紹，CKD—MBD的生化改變主要有FGF23、PTH、血磷升高；活性維生素D、血鈣降低；冠狀動脈鈣化、主動脈鈣化、異常鈣質沉積；礦化、轉換、容量等骨組織學異常以及骨密度減低。大多數(shù)eGFR ＜60 mL/（min·1.73m2）的CKD 成人患者都存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，因此需要對所有eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的患者，通過測定循環(huán)PTH 濃度來監(jiān)測他們是否發(fā)生了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。除了監(jiān)測PTH 外還要監(jiān)測血清鈣、磷酸鹽、25 羥-維生素D 水平和堿性磷酸酶，最好是監(jiān)測骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）。目前雖然沒有對監(jiān)測頻率的統(tǒng)一要求，但建議血清鈣、磷酸鹽可每1～3 個月檢測一次，PTH可每3～6 個月檢測一次，當影響這些指標的治療措施改變時應提高上述所有指標的評估頻率，即一個月檢測一次，維生素D 可半年至一年檢測一次。

余學鋒教授介紹說，大多數(shù)患者在eGFR 下降至低于25 ～40 mL/（min·1.73m2）以前血清鈣和磷通常正常。25 羥—維生素D缺乏是CKD 患者的一種常見表現(xiàn)，與PTH 水平升高和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進相關。當eGFR 下降至小于40 mL/（min·1.73m2）時，循環(huán)中骨化三醇水平開始下降，終末期腎臟病患者通常明顯下降。造成這一現(xiàn)象的原因除了有功能的腎實質丟失外，磷潴留和FGF23 水平升高也會導致骨化三醇生成減少。PTH水平是衡量繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的指標，可做為替代指標用于識別低骨轉換或高骨轉換，血清全段（1～84）PTH 為正常上限的9 倍（如588 pg/mL）或更高則通常與纖維囊性骨炎如重度甲狀旁腺骨病相關，極低的PTH 水平（＜100 pg/mL）通常與動力缺失性骨病相關。盡管BSAP 不能用于診斷骨質疏松，但可能提供證據(jù)支持某種類型腎性骨病的存在。其他用于評估和處理骨質疏松的骨轉換標志對評估和處理CKD—MBD 并沒有幫助，這是因為骨質吸收的優(yōu)選生化標志物血清C-端交聯(lián)肽（CTX）和骨形成的優(yōu)選生化標志物血清Ⅰ型膠原前肽（PINB）的單體形式都會被腎臟清除，而不經腎臟清除的可用生化標志物體只有BSAP、抗酒石酸酸性磷酸酶和PINB 的三聚體形式。

骨病表現(xiàn)多樣

余學鋒教授介紹，CKD 相關性骨病有多種表現(xiàn)形式，纖維囊性骨炎的特點是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進導致的高骨轉換；動力缺失性骨病的特點是低骨轉換，大多數(shù)病例是由甲狀旁腺功能過度受到抑制引起，這也是腹膜透析和血液透析患者中發(fā)生的主要骨損害；骨軟化癥的特征是低骨轉換伴骨礦化異常，與維生素D 缺乏有關；混合性尿毒癥性骨病的特征是高骨轉換或低骨轉換以及異常礦化。腎性骨病是CKD—MBD 存在的骨骼異常，是基于骨形態(tài)學方法做出的診斷即通過骨活檢后行組織形態(tài)分析所做出的診斷。早在20世紀初期就有中國學者描述了腎性骨病，“這類骨病與佝僂病、軟骨病或囊性纖維性骨炎相似，但主要見于慢性腎功能不全，其最主要的代謝缺陷為大量的磷從腸道排泄，導致腸道鈣的吸收減少?！?/p>

余學鋒教授介紹，腎性骨病最早的突出性表現(xiàn)是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進源于甲狀旁腺對細胞外鈣水平降低做出的適當反應，PTH 濃度升高，通過增加腸吸收以及增加骨質吸收來動員鈣，由此來維持血鈣水平的正常，因此繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的生化特點是PTH 濃度升高，血清鈣濃度正?；蚪档?。臨床實踐發(fā)現(xiàn)多種病因可造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，一是慢性腎病，如活性維生素D 產生障礙、高磷血癥、低鈣血癥；二是腎性失鈣，包括特發(fā)性高尿腎，使用袢利尿劑等；三是鈣攝入減少；四是骨吸收受到抑制，如使用雙膦酸鹽、地諾單抗治療以及骨饑餓綜合征；五是鈣的吸收障礙，包括維生素D缺乏、減重手術、嚴重慢性腹瀉癥、胰腺疾病所致脂肪吸收不良等。CKD 所致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥是指以CKD—MBD 為特征的生化異常，臨床需要與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（PHPT）進行鑒別診斷，偶有PHPT 患者總鈣和鈣離子濃度始終正常即血鈣正常性PHPT，此類患者通常是在評估低骨密度時才引起醫(yī)生的注意。

余學鋒教授介紹，在CKD3～5期患者存在如下但不限于以下各種情況則提示存在骨病：一是不能解釋的骨折、持續(xù)骨痛、不能解釋的高鈣血癥、不能解釋的低磷血癥、可能的鋁中毒以及CKD—MBD 患者接受二膦酸鹽治療前。二是有 CKD—MBD 證據(jù)的CKD3～5 期患者，有CKD—MBD或/和骨質疏松風險者建議進行BMD 檢測以評估骨折的風險，因為此結果會影響其后續(xù)治療。三是CKD3～5 期患者如果要根據(jù)腎性骨病的類型來確定治療方案可行骨活檢，如果不能行骨活檢則可用血清PTH 或BSAP 來評價骨病，因為其水平的顯著增高或降低能夠有助預測潛在的骨轉換水平。

余學鋒教授說，動力缺失性骨病的特征是骨形成較低或缺乏，并伴有類骨質縫較窄、細胞數(shù)量降低和輕微的骨髓纖維化，這意味著骨轉換明顯減少，成骨細胞和破骨細胞缺乏活性，動力缺失性骨病常見于血液透析和腹膜透析患者尤其是糖尿病患者中。KDIGO 工作組回顧了1983—2006年間開展的骨組織學研究，發(fā)現(xiàn)動力缺失性骨病的患病率在CKD3～5 期患者、血液透析患者和腹膜透析患者中分別為18%、19%、50%。動力缺失性骨病常見危險因素有使用含鈣的磷結合劑、高鈣透析液和活性維生素D類似物，其他可能的危險因素包括年齡較大和糖尿病。動力缺失性骨病患者一般沒有癥狀，但部分患者可發(fā)生骨痛且這些患者發(fā)生骨折和高鈣血癥的風險升高。

余學鋒教授說，骨活檢仍然是動力缺失性骨病的金標準，可以將血清PTH 和BSAP 作為動力缺失性骨病和其他CKD 相關代謝性骨病的替代生物標志物，盡管在CKD 患者中這些標志物準確分類骨病的敏感性和特異性有限。動力缺失性骨病治療目前尚無特異性治療方法，主要的治療手段一是使用不含鈣的磷結合劑而不是含鈣磷的結合劑；二是給予生理劑量的維生素D，但目前尚不清楚理想的劑量，且因所使用的維生素D 類似物而異；三是使用低鈣透析液或非標準透析液，尤其是更換為不含鈣磷的結合劑，停用維生素D 后PTH 水平仍較低的患者，低鈣透析液能帶來更低的血清鈣離子水平和更高的PTH 水平；四是給予PTH 試驗性療法可能對動力缺失性骨病患者有益。

余學鋒教授強調，終末期CKD 與脆性（低創(chuàng)傷性）骨折風險增加有關，由于患者骨骼礦化障礙，肌肉減少，身體虛弱，跌到風險增加，造成骨折相關死亡風險隨CKD 加重而增加。骨折風險的評估可以根據(jù)骨折臨床危險因素，也可以在大部分患者中使用雙能X線吸收法（DXA）測量BMD。eGFR≥30 mL/（min·1.73m2）的CKD 患者，WHO 的BMD 標準是相比成年人平均BMD，T 值≤-2.5 個標準差或存在脆性骨折則可用于診斷骨質疏松，但前提是未提示可能共存腎性骨營養(yǎng)不良或CKD—MBD 的生化異常，如甲狀旁腺功能亢進或高磷血癥。eGFR＜30 mL/（min·1.73m2）的CKD 患者，若BMD 的T 值低或有脆性骨折史則其骨生理學更為復雜，CKD—MBD 的特點可能占主導地位，在這種情況下只有在排除了CKD—MBD 后才能診斷骨質疏松。此外，對于血管鈣化，臨床通常不會通過影像學來常規(guī)篩查，但會假定所有的患者都有血管鈣化的風險或有一定程度的血管過鈣化。雖然血管鈣化是CKD—MBD的表現(xiàn)之一且可通過其識別心血管疾病死亡風險增加的患者，但有無血管鈣化也不會影響患者的治療和管理策略。

四個治療目標

余學鋒教授介紹，治療高磷血癥、維持正常血鈣水平、治療維生素D 缺乏癥、治療高PTH 是CKD—MBD 的四個治療目標。血清磷酸鹽應維持在1.13～1.78 mmol/L，治療高PTH 前應先持續(xù)性治療高磷血癥（＞1.77 mmol/L）并將血磷水平控制在正常范圍。維持正常血鈣水平很重要，對于無癥狀或輕度低鈣血癥患者可不使用鈣或維生素D衍生物以免引起高鈣血癥。有研究表明，低維生素D 水平與血液透析患者的早期死亡率增加有關，因此必須糾正維生素D 缺乏癥，同時需將PTH 水平維持在PTH 正常上限的2～9 倍。

余學鋒教授分別介紹道，在治療高磷血癥方面，高磷血癥就診后應立即開始針對PTH 持續(xù)監(jiān)測，如超過上限2～9 倍應進行治療，但將PTH 降至特定PTH 正常上限的2 倍以下并不可取，因為這樣會導致動力缺失性骨病的發(fā)病率升高。治療高磷血癥的方法包括限制飲食磷酸鹽攝入；血液凈化，提高清除效率；藥物降磷，使用含鈣的結合劑、樹脂類結合劑或碳酸鑭，非鈣磷結合劑是透析患者較好的選擇之一。飲食方面補充蛋白質會促進磷酸鹽的吸收，因此不應限制蛋白質攝取，但應鼓勵患者避免含磷酸鹽飲食的攝入如含磷酸鹽食品添加劑、乳制品、某些蔬菜、很多加工食品和可樂飲料，同時攝取更多高生物價值來源的蛋白質如肉類和蛋類。藥物降低高磷可選擇磷結合劑，鈣劑是大多數(shù)非終末期CKD 患者的主要選擇之一，鈣劑的種類有碳酸鈣和醋酸鈣。含鈣的磷結合劑所提供的元素鈣應低于1500 毫克/天，加上飲食中鈣的攝取，元素鈣總量不應超過2000 mg/d。高鈣血癥或低PTH 水平，血鈣高于2.6 mmol/L 時應減量或暫停補鈣和維生素D 活性類似物直到鈣水平恢復正常。含鈣磷結合劑可引起骨外鈣磷沉積，尤其是高磷血癥的患者可能會在CKD 患者中誘發(fā)正鈣平衡導致血管鈣化。

在維持正常血鈣治療方面，輕度低鈣血癥在一定程度上可以通過治療維生素D 缺乏來處理，營養(yǎng)性維生素D 缺乏可促發(fā)低鈣血癥，此外，治療高磷血癥還可能有助于治療輕度低鈣血癥。一般不使用鈣劑或維生素D 衍生物如骨化三醇或合成維生素D 類似物來專門治療無癥狀的輕度低鈣血癥，這些藥物會增加高鈣血癥或正鈣平衡的風險。

治療維生素D 缺乏癥的原則是以最小劑量的維生素D3維持血PTH、鈣、磷在合適的目標范圍，避免出現(xiàn)高鈣、高磷不良反應；CKD 患者血漿PTH 超過的目標范圍分別為3 期＞70 pg/mL，4期＞110 pg/mL，5 期200 ～300 pg/mL，因此治療前要糾正鈣磷水平異常。維生素D 的制劑和劑量與一般人群相同，骨化三醇僅用于進展性甲狀旁腺功能亢進患者，在血液透析患者中維生素D2和維生素D3均可有效補充維生素D。臨床需要注意使用活性維生素D 治療可能出現(xiàn)的不良反應，包括PTH 過度抑制、骨細胞成長不良、造成骨正常代謝障礙、導致動力缺失性骨??；增加小腸對磷的吸收，從而抵消了控制高血磷的努力；高血鈣以及Ca×P 乘積增高，引起骨外遷移性鈣化出現(xiàn)軟組織鈣化，因此在維生素D 缺乏癥治療中應嚴密監(jiān)測PTH，防止PTH 過度抑制以及鈣、磷增高的負面后果。

在高PTH 治療方面，目前CKD3 ～5 期非透析患者的最佳PTH 水平尚不清楚，但是如果PTH 水平持續(xù)升高則要評估患者是否存在高磷血癥、低鈣血癥、高磷飲食攝入及維生素D 缺乏。對大部分PTH 升高至超過檢測參考上限2.3～3 倍的患者要進行治療，血液透析患者PTH 維持于正常值高限的2～9 倍，因為高于或低于此值CKD5 期患者的死亡風險都明顯增加，并可能出現(xiàn)纖維囊性骨炎或動力缺失性骨病。CKD4～5 期患者伴有嚴重的或進行性加重的甲狀旁腺功能亢進可以使用活化維生素D 骨化三醇，若血清磷高于正常范圍或校正的血清總鈣濃度＞2.37 mmol/L 則不使用骨化三醇。透析治療PTH 升高的方案包括使用擬鈣劑、骨化三醇或合成維生素D 類似物，擬鈣劑也可聯(lián)用骨化三醇或合成維生素D 類似物，如果骨化三醇未充分降低PTH可加用西那卡塞。

此外，臨床可見一類難治性甲狀旁腺功能亢進，患者血清PTH持續(xù)進行性升高，盡管使用維生素D 衍生物和西那卡塞治療且未引起明顯高鈣血癥或高磷血癥，PTH仍不能降至小于600 pg/ml，此類嚴重疾病可能需要甲狀旁腺切除術。余學鋒教授最后說，腎性骨病是慢性腎病患者礦物質骨代謝異常同時伴多系統(tǒng)病變而構成的臨床綜合征，目前的臨床治療主要以調節(jié)鈣、磷、活性維生素D、PTH 等為主。此外，高磷血癥與CKDESRD 患者的發(fā)生、發(fā)展和預后密切相關，需結合飲食控制、藥物降磷、血液凈化來糾正高磷血癥。