王勝凱 彭放 周妍 徐步云 邢楊波

心力衰竭、心房顫動(dòng)是兩種常見的心血管疾病[1-3]，它們有相似的危險(xiǎn)因素，如高血壓、冠心病、糖尿病等，且常互為因果，因此常合并存在[4]。當(dāng)心力衰竭和心房顫動(dòng)同時(shí)存在時(shí)，患者腦梗死、住院率、死亡率明顯升高[5-6]。心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy,CRT）對(duì)于竇性心律、QRS時(shí)間增寬和左心功能不全的患者有確定的療效，包括可以降低死亡率、改善生活質(zhì)量、降低住院率等[7-8]。但迄今為止，涉及CRT的臨床試驗(yàn)大多限定于竇性心律，理由是CRT治療需要房室同步以保證最大比例的心室起搏。而既往的調(diào)查顯示，在行CRT的患者中，有20%～40%同時(shí)合并心房顫動(dòng)[9-10]，這個(gè)數(shù)量不容忽視，因?yàn)镃RT對(duì)合并心房顫動(dòng)的心力衰竭作用仍不確切。心房顫動(dòng)患者如果行房室結(jié)消融，能夠阻斷心房沖動(dòng)的傳導(dǎo)，去除對(duì)心室起搏的影響，從而保證雙心室的完全起搏。有研究顯示房室結(jié)消融聯(lián)合CRT較單獨(dú)CRT明顯有益，但代價(jià)是使患者產(chǎn)生了起搏器依賴[11]。本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索，進(jìn)行Meta分析，了解房室結(jié)消融對(duì)行CRT的心力衰竭合并心房顫動(dòng)患者的效果。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）隊(duì)列研究，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）；（2）確診為心力衰竭的患者，接受CRT治療，包含或不包含除顫功能（defibrillator,D），分為房室結(jié)消融組和未行房室結(jié)消融組，同時(shí)行最佳藥物治療。最佳藥物治療包括β受體阻滯劑、抗醛固酮類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker,ARB）等的應(yīng)用。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，不限定起始時(shí)間，截止時(shí)間為2020年6月。在PubMed中，關(guān)鍵詞為atrioventricular junction ablation，cardiac resynchronization，biventricular pacing。其他英文數(shù)據(jù)庫(kù)只用atrioventricular junction ablation搜索。中文數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)鍵詞為房室結(jié)消融、心力衰竭、心衰。語(yǔ)言限定為英文和中文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)收集 由2名獨(dú)立的研究者分別進(jìn)行，首先根據(jù)題目、摘要進(jìn)行初步篩選，隨后進(jìn)一步獲取全文，參照入選標(biāo)準(zhǔn)篩選。2名研究者獨(dú)立采用數(shù)據(jù)提取表收集信息。如意見不一致，則請(qǐng)獨(dú)立的第三方選擇。收集數(shù)據(jù)包括：設(shè)計(jì)方法，樣本的平均年齡、性別比例、心功能分級(jí)、基礎(chǔ)疾病、合并癥、使用藥物、隨訪時(shí)間及主要終點(diǎn)事件（心源性死亡）和其他臨床檢查結(jié)果[左心室收縮末期容積、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）]。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隊(duì)列研究采用Newcastle-Ottawa質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（the Newcastle-Ottawa scale for assessing the quality of non-randomised studies in meta-analyses,NOS），NOS包含3個(gè)方面：（1）選擇偏倚：研究人群的選擇有無(wú)代表性；（2）可比性：試驗(yàn)組與對(duì)照組有無(wú)控制混淆因素，有無(wú)可比性；（3）結(jié)果：結(jié)果評(píng)價(jià)是否采用了盲法。6分及以上可認(rèn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)[12]。RCT研究采用考克蘭文獻(xiàn)評(píng)價(jià)量表[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review manager software 5.4統(tǒng)計(jì)軟件，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組比較采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及95%可信區(qū)間（CI），異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2statistics。I2值 25%～49%、50%～74%、75%分別為低、中、高度異質(zhì)性[14]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出文獻(xiàn)269篇，通過(guò)題目及摘要篩選，符合要求9篇，進(jìn)一步獲取全文后，最后入選5篇[15-19]，檢索過(guò)程見圖1。

圖1 檢索流程及結(jié)果

2.2 納入研究特征 5項(xiàng)研究均為隊(duì)列研究，共入選患者1 950例，其中接受房室結(jié)消融術(shù)治療746例（房室結(jié)消融組），接受藥物治療1 204例（未行房室結(jié)消融組）。見表1。

表1 納入研究的特征

2.3 入選病例基本特征 入選患者均LVEF≤35%，F(xiàn)erreira 2008未提供QRS時(shí)間，其他研究QRS時(shí)間均≥120 ms。見表2。

表2 入選病例的基本特征

2.4 心源性死亡率 4項(xiàng)研究報(bào)道了心源性死亡率[16-19]，房室結(jié)消融組相比未行房室結(jié)消融組心源性死亡率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.67，95%CI：0.53～0.84，P＜0.05）。見圖 2。

圖2 兩組患者心源性死亡率比較的森林圖

2.5 其他臨床結(jié)果

2.5.1 LVEF 3 項(xiàng)研究提供了 LVEF 值[15，18-19]，兩組 LVEF值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=4.51，95%CI：-2.72～11.07，P ＞0.05）。見圖 3。

圖3 兩組患者LVEF比較的森林圖（LVEF為左心室射血分?jǐn)?shù)）

2.5.2 左心室收縮末期容積 僅有1項(xiàng)研究提供了干預(yù)前后的左心室收縮末期容積[15]，所以無(wú)法進(jìn)行合并比較。

2.6 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 入選文獻(xiàn)均為隊(duì)列研究，采用NOS評(píng)分。Gasparini 2006研究7分，Gasparini 2008、Gasparini 2013研究評(píng)分6分，F(xiàn)erreira 2008、Dong 2010項(xiàng)研究5分。見表3。

表3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)（分）

3 討論

經(jīng)過(guò)20余年的研究，CRT已是心力衰竭患者的主要治療方式，尤其對(duì)于左束支傳導(dǎo)阻滯同時(shí)合并QRS時(shí)間≥150 ms的患者。但CRT對(duì)于同時(shí)合并心房顫動(dòng)的心力衰竭患者，意義仍不確切，目前指南也僅給予了Ⅱa類的推薦[7]。心房顫動(dòng)或者其他類型的房性心動(dòng)過(guò)速，因?yàn)椴灰?guī)則的心臟節(jié)律、經(jīng)常出現(xiàn)的快心室率問(wèn)題，給CRT的雙心室起搏帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。本文分析入選了5項(xiàng)隊(duì)列研究，其中4項(xiàng)為前瞻性，1項(xiàng)為回顧性，結(jié)果顯示，CRT+房室結(jié)消融術(shù)能明顯降低心力衰竭合并心房顫動(dòng)患者的主要終點(diǎn)事件（RR=0.67，95%CI：0.53～0.84，P＜0.05）。1 項(xiàng)回顧性的橫斷面調(diào)查研究，共80 768例患者行CRT，結(jié)果顯示雙心室起搏比例＜98%的患者達(dá)40.7%，其中心房顫動(dòng)或房性心動(dòng)過(guò)速是最常見的原因[20]。另1項(xiàng)回顧性研究中，8 686例行CRT的患者有持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)，其中近70%的患者雙心室起搏器比例＜98%。進(jìn)一步分析顯示，雙心室起搏比例＞98%與死亡率下降相關(guān)，而中度起搏比例（90%～98%）死亡率增加了 20%（HR=1.2，95%CI：1.15～1.26，P＜0.05）；起搏比例＜90%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)32%（HR=1.32，95%CI：1.23～1.41，P＜0.05[21]。目前臨床主要通過(guò)藥物控制心房顫動(dòng)心室率，包括減慢房室結(jié)傳導(dǎo)的藥物，如β受體阻滯劑、地高辛、胺碘酮等。藥物對(duì)控制靜息心室率較佳，但活動(dòng)后的心率加速控制不理想。

近年來(lái)行心房顫動(dòng)射頻消融的患者逐漸增多，但射頻消融對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)效果較好，對(duì)心房顫動(dòng)持續(xù)病史超過(guò)2年且伴有心力衰竭的患者效果仍不理想。應(yīng)用房室結(jié)消融能使CRT的起搏輸送比例達(dá)到100%，并且手術(shù)成功率接近100%，能夠完全緩解因快速或不規(guī)則的心室率導(dǎo)致的癥狀及心室奪獲。房室結(jié)消融的主要顧慮是產(chǎn)生了起搏器依賴，目前對(duì)起搏后的房室結(jié)消融推薦盡量遠(yuǎn)離希氏束部位，即大多選擇房室結(jié)的部位，因?yàn)檫@樣心臟自身也會(huì)有較快的（40次/min左右）逸博心律出現(xiàn)，本文顯示房室結(jié)消融后CRT的起搏比例已接近100%，并明顯降低了死亡率，而且這幾項(xiàng)研究未報(bào)道明顯的不良反應(yīng)。

目前一致推薦的能改善心室重構(gòu)的方式為ACEI/ARB、β受體阻滯劑、抗醛固酮類藥物以及近年來(lái)興起的諾欣妥（沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片）。既往的研究顯示CRT也能夠改善心功能和心室重構(gòu)。本研究顯示房室結(jié)消融組與未行房室結(jié)消融組LVEF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因有：（1）入選人群均應(yīng)用了最佳的藥物治療；（2）入選患者均已行CRT，雖然起搏比例存在差異，但心室重構(gòu)和心功能已不同程度改善，從而兩組間心室重構(gòu)及LVEF差異變小，可能需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察。

植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator,ICD）能進(jìn)一步降低心力衰竭患者的死亡率，可能影響本文分析的結(jié)果。在入選的研究中，Gasparini 2006研究未提供CRT-D比例，但該研究未報(bào)道死亡病例；Ferreira 2008研究中兩組CRT-D比例類似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Dong 2010研究中CRT-D比例為100.0%；只有Gasparini 2008、Gasparini 2013兩項(xiàng)研究，房室結(jié)消融組與未行房室結(jié)消融組間CRT-D比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未行房室結(jié)消融組CRT-D比例更高，降低死亡率的作用應(yīng)該在未行房室結(jié)消融組更明顯，而本研究結(jié)果顯示未行房室結(jié)消融組有更高的死亡率，所以假設(shè)去除ICD降低死亡率的有益影響，那么未行房室結(jié)消融組的死亡率可能會(huì)升高，將不會(huì)改變本Meta的結(jié)論。本研究還存在以下不足：納入研究均為隊(duì)列研究，可能存在偏倚；納入研究的病例數(shù)差異較大。

CRT用于心力衰竭合并心房顫動(dòng)的患者時(shí)，起搏比例降低是影響其效果的一個(gè)重要因素；房室結(jié)消融能完全阻斷不規(guī)律的心房沖動(dòng)傳導(dǎo)至心室，使CRT的起搏比例達(dá)到近100%，可進(jìn)一步降低患者的死亡率。