李婷婷，趙永娟，路 玲，王 靜

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長春130033)

耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)是由耶氏肺孢子菌引起的一種機(jī)會性、致病性真菌感染，通常發(fā)生在免疫系統(tǒng)受損的疾病中，最常見于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。近年來，隨著化學(xué)預(yù)防和高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的引入，PCP在HIV患者中的發(fā)病率大大降低[1]。隨著接受抗腫瘤化療劑、免疫抑制劑和器官移植的患者數(shù)量的增加，HIV陰性的PCP患者數(shù)量也在增加，最常見的潛在疾病是血液系統(tǒng)惡性腫瘤(29.1%)，其次是自身免疫性疾病(20.1%)、器官或骨髓移植(14.0%)和實體瘤(6.0%)[2]。與HIV陽性的PCP患者相比，HIV陰性的PCP患者的特點是疾病進(jìn)展較快，呼吸衰竭發(fā)生率高，死亡率高[3]，且容易誤診。本文報道1例霍奇金淋巴瘤化療后并發(fā)PCP的患者，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對非HIV感染的PCP患者的診治水平及防治意識。

1 臨床資料

某患者，女，37歲，因“間斷咳嗽伴呼吸困難5天，發(fā)熱3天”于2021年3月16日入院。入院5天前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難，吸氣時加重，端坐位時稍緩解，伴乏力，無咳痰，無胸悶、胸痛，無頭暈、頭痛，3天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，伴盜汗，發(fā)熱門診行肺CT示肺炎，給予抗感染治療(具體不詳)，癥狀較前改善，仍有間斷發(fā)熱，現(xiàn)為進(jìn)一步系統(tǒng)診治，再次來醫(yī)院就診。病程中精神可，飲食睡眠一般，二便如常，體重近半年內(nèi)下降5 kg。查體：雙肺呼吸音尚清晰，吸氣末聞及少量濕性啰音，無胸膜摩擦音。該患于半年前因出現(xiàn)頸部無痛性淋巴結(jié)腫大就診于本院血液腫瘤科，行頸部淋巴結(jié)穿刺活檢病理示：霍奇金淋巴瘤，結(jié)節(jié)硬化型。已行多比柔星、博來霉素、長春新堿、達(dá)卡巴嗪(ABVD)方案化療四周期。14日胸部CT平掃：雙肺可見斑片狀、索條狀高密度影，邊界不清，縱隔窗部分顯示不清，部分范圍縮小，呈軟組織密度影；右肺上葉前段(5-120)、后段(5-164)、中葉(5-292)、下葉背段(5-190)、外基底段(5-271、403)及左肺下葉后基底段胸膜下(5-342)可見結(jié)節(jié)樣高密度影，邊界清晰，較大者直徑約0.4 cm。縱隔內(nèi)可見多發(fā)淋巴結(jié)影，較大者短徑約0.7 cm。右側(cè)葉間胸膜及雙側(cè)胸膜增厚(圖1)。入院時動脈血氣分析(未吸氧)：pH：7.48，PO2：91 mmHg，PCO2：35 mmHg。全血細(xì)胞計數(shù)：白細(xì)胞計數(shù) 6.68×109/L，中性粒細(xì)胞68.9%，淋巴細(xì)胞13%。中性粒細(xì)胞載脂蛋白228.61 ng/ml。Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子(CBA)：IL-6 58.91 pg/ml。C-反應(yīng)蛋白 24.52 mg/L。肺炎支原體、衣原體抗體檢測：肺炎支原體IgG>300.00AU/ml。淋巴細(xì)胞免疫分析：CD3+ 83.8%，CD3+CD4+ 53.4%，CD3-CD19+1.1%，CD3+CD4+/CD3+CD8+比值2.02，提示存在免疫異常。降鈣素原、結(jié)核感染T細(xì)胞、G試驗、GM試驗、呼吸道病原體譜抗體IgM檢測、EB病毒定量PCR檢測、巨細(xì)胞病毒定量PCR檢測、免疫球蛋白+補體、類風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體系列、抗核抗體系列(ANA)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體測定、抗心磷脂抗體測定未見異常。結(jié)合患者發(fā)病特點及相關(guān)輔助檢查，給予莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g靜脈滴注 1/日，聯(lián)合噴昔洛韋 0.25 g靜脈滴注 2/日，抗感染治療5天。由于患者為血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療后免疫缺陷人群，此次合并有肺部炎癥考慮不除外特殊菌感染，故行氣管鏡取肺泡灌洗液標(biāo)本(3月17日)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)以及送華大基因公司行高通量基因測序檢測。3月19日檢測報告回復(fù)：耶氏肺孢子菌(序列數(shù)為46)，耶氏肺孢子菌肺炎診斷明確，故將抗感染方案調(diào)整為復(fù)方磺胺甲噁唑片3片，每6 h一次口服，聯(lián)合莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，靜脈滴注 1/日，治療4天。于3月22日復(fù)查胸部CT與14日比較：肺內(nèi)炎癥基本消失；縱隔內(nèi)淋巴結(jié)較前增大；余未見明顯變化(圖2)。復(fù)查全血細(xì)胞計數(shù)：中性粒細(xì)胞56.0%，淋巴細(xì)胞21.9%。C-反應(yīng)蛋白 2.27 mg/L。中性粒細(xì)胞載脂蛋白181.23 ng/ml。Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子(CBA)：IL-6 4.37 pg/ml。患者已無發(fā)熱，咳嗽,呼吸困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)，因患者為血液腫瘤化療患者，基礎(chǔ)免疫較差，故囑患者院外繼續(xù)用藥至少兩周，定期復(fù)查肺CT。

圖1 胸部CT：雙肺可見斑片狀、索條狀高密度影，邊界不清

圖2 胸部CT：肺內(nèi)炎癥基本消失

2 討論

血液系統(tǒng)惡性腫瘤是HIV陰性的PCP患者中最常見的基礎(chǔ)疾病[4]，長期使用化療藥物是HIV陰性患者感染PCP的高危因素，此類藥物破壞了外周血中淋巴細(xì)胞的免疫功能，損傷了患者的免疫系統(tǒng)，使患者處于易感狀態(tài)。HIV陽性的PCP患者發(fā)病多為亞急性，常于數(shù)周后確診，起病較平緩，最初的非特異性癥狀包括食欲差、腹瀉、低熱、干咳和氣短，可伴有呼吸急促、紫紺等，單純吸氧不易緩解。而在HIV陰性的PCP患者中，癥狀的出現(xiàn)多呈急劇、爆發(fā)性，且更常與糖皮質(zhì)激素類藥物(GCS)治療相關(guān)，前期表現(xiàn)多為急性的反復(fù)發(fā)熱，多為稽留熱，體溫可達(dá)39℃-40℃，伴頻繁的刺激性干咳，后迅速出現(xiàn)胸骨后憋氣和呼吸急促等[5]，隨著感染的進(jìn)展，呼吸窘迫和缺氧逐漸加劇，最終會出現(xiàn)呼吸衰竭，病情進(jìn)展快。肺部查體陽性體征不明顯，聽診多為正常呼吸音，早期易誤診為急性上呼吸道感染，體征與癥狀的嚴(yán)重程度不相符是PCP的一個典型特點。在HIV陰性的PCP患者中，有些患者可無明顯臨床癥狀，這在臨床診斷中常常會出現(xiàn)漏診、誤診的情形。

在實驗室相關(guān)檢查中，PCP感染的風(fēng)險與CD4+T細(xì)胞計數(shù)的下降密切相關(guān)，大多數(shù)血液腫瘤患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是降低的，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)<200/μl時，PCP的風(fēng)險常呈指數(shù)級增加，因此當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞<200/μl時應(yīng)對PCP患者使用甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)進(jìn)行預(yù)防治療[6]。但仍有一部分合并PCP感染的血液病患者的CD4+T淋巴細(xì)胞處于正常值。乳酸脫氫酶(LDH)在PCP感染中具有高度敏感性，多表現(xiàn)為升高，且常與患者的預(yù)后相關(guān)，該指標(biāo)缺乏特異性，它可能是潛在的肺部及肺外疾病炎癥和損傷的反映，而不是該疾病的特定標(biāo)志[7]，若LDH持續(xù)升高，則提示預(yù)后不良。真菌感染是血液惡性腫瘤危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，而(1-3)-β-D-葡聚糖(BG)是肺孢子菌及大多數(shù)真菌細(xì)胞壁的組成成分[8]，一項回顧性研究顯示：在合并有PCP的血液惡性腫瘤患者中，(1-3)-β-D-葡聚糖的靈敏度為100%，特異性為96.4%[9]。雖然當(dāng)合并有其他真菌感染(如念珠菌、曲霉菌)時(1-3)-β-D-葡聚糖也會有不同程度的升高，但當(dāng)發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)異常時應(yīng)考慮到PCP的感染進(jìn)而早期行相關(guān)病原學(xué)診斷。PCP患者的CT表現(xiàn)無特異性，且有多種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為雙肺以肺門為中心向外擴(kuò)散的彌漫性磨玻璃影，正常組織與病變組織呈地圖樣分布，逐漸進(jìn)展為間質(zhì)浸潤、結(jié)節(jié)影、縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大，PCP的CT改變多由下肺逐漸向上肺蔓延，部分病例會因間質(zhì)水腫或細(xì)胞滲出而并發(fā)小葉間隔增厚。在HIV陽性的患者中還可并發(fā)肺氣腫及氣胸[10]。本例患者因患霍奇金淋巴瘤已行四周期的化療，于第四周期后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀，體溫最高達(dá)到39℃，且肺CT提示有“雙肺可見斑片狀、索條狀高密度影”，經(jīng)驗性抗感染治療后效果不佳，應(yīng)高度警惕合并有PCP感染的可能性，盡早行氣管鏡檢查以明確診斷。

由于癥狀與體征缺乏特異性，且很難在體外培養(yǎng)出肺孢子菌，PCP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是在呼吸道樣本中查見病原體[11]，最常用的方法是從支氣管肺泡灌洗液(BALF)或誘導(dǎo)痰中獲得標(biāo)本，但呼吸道沒有標(biāo)準(zhǔn)化的取樣方法，且樣本的類型、質(zhì)量以及不同的檢測中心對檢測結(jié)果均有影響。近年來高通量測序技術(shù)(NGS)在短時間內(nèi)便能檢測出細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲等多種病原體[12]。本例患者行纖維支氣管鏡提取肺泡灌洗液行高通量基因檢測，結(jié)果回報為“耶氏肺孢子菌(序列數(shù) 46)”，明確診斷。

延遲治療將會增加對機(jī)械通氣的需求和死亡率。血液惡性腫瘤的患者若在臨床出現(xiàn)了與PCP相似的肺部感染癥狀，應(yīng)高度警惕該病，提前采取相應(yīng)的診斷程序及預(yù)防性治療。2016年歐洲白血病抗感染指南(ECIL-6)[13]指出：在患有PCP的非HIV感染患者中，持續(xù)2周以上的高劑量TMP/SMZ仍然是推薦的一線治療方法，治療劑量可按患者的體重計算，甲氧芐啶 15-20 mg/kg/d，磺胺甲噁唑 75-100 mg/kg/d，對于非常肥胖的患者，沒有具體的劑量限制。對于非HIV感染患者，療程≥3周，輕者至少≥2周，若超過1周未見好轉(zhuǎn)跡象，應(yīng)考慮是否合并有其他感染。目前我國臨床常用的制劑為復(fù)方新諾明，每片含TMP 80 mg和 SMZ 400 mg。為防止不良反應(yīng)，上述藥物應(yīng)避免與甲氨蝶呤合用。對TMP/SMZ有禁忌癥的患者可選擇二線藥物如伯氨喹聯(lián)合克林霉素(30 mg/d+600 mg/d，每8 h一次)、靜脈注射噴他脒(4 mg/kg/d)、阿托伐醌(750 mg/d，每8 h或者12 h一次)。對于腸內(nèi)吸收不受影響且依從性較好的輕度PCP患者可采取口服給藥，對于中度至重度PCP患者，應(yīng)采用靜脈給藥。在HIV陽性的PCP患者中，有證據(jù)表明GCS輔助治療可提高患者的生存率，但在HIV陰性的患者中使用GCS是否有益于患者仍缺乏相關(guān)證據(jù)，且長期使用GCS為肺孢子菌的易感因素，ECIL表明在非HIV感染的患者中不推薦使用GCS作為常規(guī)輔助用藥?？ú捶覂羰且活惣拙仡惪拐婢幬铮芤种?1-3)-β-D-葡聚糖的合成，阻礙真菌細(xì)胞壁形成[14]，臨床中對TMP/SMZ耐藥的患者也可使用卡泊芬凈?？ú捶覂糁委烶CP 的臨床效果確切，而卡泊芬凈聯(lián)合TMP/SMZ能夠提高治療效果，同時降低單獨用藥的不良反應(yīng)，為該疾病提供一個新的治療選擇。

綜上所述，血液惡性腫瘤是PCP感染的高危因素，且進(jìn)展較快，死亡率高，但該病臨床表現(xiàn)及輔助檢查缺乏特異性，易誤診，因此患有肺部感染的免疫功能低下的HIV陰性患者都應(yīng)仔細(xì)評估PCP，盡早行病原學(xué)檢查，高?；颊邞?yīng)行TMP/SMX預(yù)防性治療。血液疾病患者及時明確PCP的診斷是提高生存率以及改善預(yù)后的關(guān)鍵。