王 瑞，張 雷，趙修琦，南善姬

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130041)

額顳葉癡呆(FTD)是一組以進行性額顳葉變性(FTLD)為共同病理特征的臨床綜合征，發(fā)病率每年約為1.6-4.1/10萬，性別無差異。在65歲以下人群中，F(xiàn)TD是僅次于阿爾茨海默病的第二常見癡呆。FTD是一種異質(zhì)性疾病，存在不同的臨床表型及神經(jīng)病理類型，臨床上往往以明顯的人格、行為改變和語言障礙為特征，可以合并運動神經(jīng)元病[1]。本文報道1例伴有PAXIP1(PTIP)基因突變(E204K)和NOS3(nitric oxide synthase 3)基因突變(1-4號外顯子區(qū)域重復(fù)變異)額顳葉癡呆病例。

1 臨床資料

患者，男，63歲，因性格改變，記憶力減退2年，加重半年入院。2年前患者妻子、女兒發(fā)現(xiàn)患者易怒、固執(zhí)，伴有近記憶下降，不記得自己剛剛說過的話、做過的事。半年前患者出現(xiàn)偏執(zhí)、淡漠，語言減少、用詞單一，經(jīng)常答非所問、找詞困難，對家人缺乏關(guān)心。患者不認識熟悉的老鄰居，不能獨立完成烹飪。既往“高血壓病”病史40年；“頭外傷”病史4年，飲酒史30余年。入院查體：血壓139/92 mmHg，高級認知功能下降，余神經(jīng)系統(tǒng)查體正常。血常規(guī)、肝腎功、離子、血糖、血脂、甲功五項、免疫常規(guī)等化驗無異常。頭部CT和MRI左側(cè)顳葉腦回變窄、腦溝加深，左側(cè)腦室顳角擴張明顯，右顳極可見腦溝加深。提示雙側(cè)顳葉萎縮，左側(cè)重于右側(cè)。18F-FDG頭部PET/CT斷層顯像提示左側(cè)額葉、頂顳葉、后扣帶回、尾狀核及右側(cè)殼核糖代謝明顯減低，右側(cè)額葉、后扣帶回、尾狀核及左側(cè)殼核糖代謝減低，中腦、腦橋、右側(cè)頂葉、感覺運動區(qū)、顳葉、左側(cè)顳中回及雙側(cè)小腦糖代謝增高。11C-PIB頭部PET/CT斷層顯像提示皮層各葉放射性分布尚均勻，未見異常放射性滯留，考慮為PIB顯像陰性。見圖1。

圖1 患者影像學(xué)

神經(jīng)心理量表檢查：簡易智能精神量表(MMSE)24分(定向力7分；回憶能力0分；語言能力7分；書寫能力0分)；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)14分(視空間與執(zhí)行功能5分；語言重復(fù)0分；語義流暢性0分；抽象0分；延遲回憶0分；定向力4分)；聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(AVLT)總分8分；波士頓命名測驗13分；順向數(shù)字廣度6分，逆向數(shù)字廣度4分；漢密爾頓焦慮量表7分，漢密爾頓抑郁量表4分；NPI(神經(jīng)精神問卷)32分。

經(jīng)患者和家屬同意，采集患者抗凝血5 ml，進行全外顯子基因檢測(北京海思特醫(yī)學(xué)檢驗實驗室)?；驒z測結(jié)果：①PAXIP1基因存在雜合變異，c.610G>A(鳥嘌呤>腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變p.E204K(谷氨酸>賴氨酸)。見圖2。HGMDpro數(shù)據(jù)庫報道情況：變異位點c.610G>A未見報道。根據(jù)ACMG指南，該變異可評級為臨床意義未明變異(PM2：正常人群變異數(shù)據(jù)庫未見報道)。SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster軟件預(yù)測結(jié)果分別為Tolerated、Benign、Tolerated。提示該突變對蛋白質(zhì)功能的影響比較小或者沒有影響。②NOS3基因1-4號外顯子區(qū)域存在重復(fù)變異。其中，1、3、4號外顯子的重復(fù)變異已經(jīng)qPCR檢測證實。HGMDpro數(shù)據(jù)庫報道情況：該基因1-4號外顯子重復(fù)變異未見報道。根據(jù)ACMG指南，該變異可評級為臨床意義未明變異。若此變異為致病性變異，理論上有可能增加相應(yīng)疾病的患病風(fēng)險。

圖2 測序結(jié)果

2 討論

FTD最早由捷克神經(jīng)病學(xué)家Pick于1892年描述。1911年，Alzheimer對Pick的病例進行了組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)元中有嗜銀細胞質(zhì)包涵體，將此病命名為“Pick病”。20世紀70年代后，Mesulam、Snowden等人相繼提出了原發(fā)性進行性失語、語義性癡呆的概念。1994年，F(xiàn)TD的第一個診斷標準由英國和瑞典的兩個研究小組合作制定。根據(jù)早期癥狀，F(xiàn)TD可分為三種亞型：行為變異性額顳葉癡呆(bvFTD)，最常見，約占所有FTLD的56%，表現(xiàn)為早期行為和執(zhí)行功能障礙，以額葉萎縮為主。進行性非流利性失語(PNFA)，此型約占FTLD的25%，表現(xiàn)為語言輸出障礙和語法缺陷，以左側(cè)額葉和島葉萎縮為主。語義性癡呆(SD)，發(fā)病年齡稍晚，進展相對較慢，表現(xiàn)為進行性語義和命名方面的障礙，特征是失去詞語的意義和概念，左側(cè)顳葉前部較對側(cè)萎縮嚴重。SD也可以從右側(cè)起病，出現(xiàn)早期情緒障礙和對熟悉面孔的失認。隨著病情進展，患者會出現(xiàn)全面的認知障礙和運動障礙，包括帕金森綜合征。此外，一些FTD合并存在運動神經(jīng)元疾病。

本例患者以性格改變和記憶力減退為首發(fā)癥狀，癥狀進行性加重，出現(xiàn)偏執(zhí)、淡漠、言語減少、找詞困難、面孔失認。神經(jīng)心理量表檢查提示患者執(zhí)行、語言、抽象、記憶及精神情感障礙。神經(jīng)影像學(xué)上可見左側(cè)顳葉萎縮，腦室顳角明顯擴張，右側(cè)顳葉顳極萎縮。18F-FDG頭部PET/CT斷層顯像提示大腦前部糖代謝減低，左側(cè)較右側(cè)明顯。11C-PIB頭部PET/CT斷層顯像未見異常放射性滯留，PIB顯像陰性。綜上，該例患者符合FTD的SD亞型。

PAXIP1基因位于第7號染色體，編碼1個核蛋白，具有6個BRCT(breast cancer carboxy-terminal))結(jié)構(gòu)域，在DNA修復(fù)通路上發(fā)揮作用[2]。2005年，Rosa Rademakers 報道在一個荷蘭早發(fā)性AD家系中發(fā)現(xiàn)PAXIP1基因10號外顯子存在一個同義突變(g.38030G>C)。該基因是否為致病基因或在發(fā)病過程中是否發(fā)揮作用尚不清楚[3]。2015年，Jason A Chen等運用人類外顯子芯片技術(shù)對224例AD、168例FTD、48例PSP和224例正常對照進行了一項多中心研究。他們在AD病例中檢測到PAXIP1基因存在5種突變(1個同義突變，4個錯義突變)。腦區(qū)PAXIP1基因表達情況研究中發(fā)現(xiàn)AD病例前額皮層、視覺皮層和小腦區(qū)域PAXIP1表達升高[4]。這些研究結(jié)果似乎都支持PAXIP1與AD發(fā)病有關(guān)，但仍缺乏直接證據(jù)。本病例全外顯子基因檢測發(fā)現(xiàn)PAXIP1基因存在雜合變異(E204K)，經(jīng)SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster軟件預(yù)測結(jié)果分別為Tolerated、Benign、Tolerated，提示該突變對蛋白質(zhì)功能的影響比較小或者沒有影響。此外，本病例NOS3基因1-4號外顯子區(qū)域存在重復(fù)變異。NOS3基因與晚發(fā)性AD易感相關(guān)，報道為常染色體顯性遺傳，理論上有一條染色體發(fā)生致病性變異即可增加相應(yīng)疾病的患病風(fēng)險。目前為止，該基因1-4號外顯子重復(fù)變異未見報道(https://omim.org)。

綜上，本文報道的病例臨床和功能影像學(xué)均符合額顳葉癡呆的診斷，存在PAXIP1基因和NOS3基因突變。雖然，這兩種基因都與AD的發(fā)病有關(guān)，但是PAXIP1基因突變(E204K)和NOS3基因突變(1-4號外顯子區(qū)域重復(fù)變異)尚不能明確其臨床意義。這兩種突變是否參與到FTD的發(fā)病機制中有待更多病例的報道和進一步研究。