王詠純，程瑩瑩，沈延鑫，孫 莉

(吉林大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內科，吉林 長春130021)

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)是一種非動脈硬化、非淀粉樣的腦小血管病，由NOTCH3基因中的半胱氨酸錯義突變引起[1]。常表現(xiàn)為有先兆的偏頭痛、反復出現(xiàn)的皮質下梗死、白質腦病和漸進性認知功能障礙，以偏頭痛或缺血性腦血管事件為首發(fā)癥狀，現(xiàn)報道1例以情緒障礙為首發(fā)癥狀的CADASIL病例。

1 臨床資料

患者，女，48歲，因“言語笨拙4天”入院?；颊哂谌朐呵?天晨起出現(xiàn)言語笨拙，行頭部磁共振檢查提示：右側放射冠區(qū)急性期梗死，遂以“腦梗死”收入神經(jīng)內科。自發(fā)病以來，無頭痛及發(fā)熱，無惡心及嘔吐，飲食及尿便正常。既往史：患者6年前開始出現(xiàn)情緒障礙，表現(xiàn)為情緒低落，經(jīng)常不能控制的大哭，曾就診于當?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT未見異常。4年前有過急性腦梗死病史，遺留右側肢體活動障礙。否認高血壓病、糖尿病、冠心病病史。家族史：患者父親50歲左右時死亡，具體死因不詳，母親70歲因心臟疾病去世，生前出現(xiàn)明顯腦梗癥狀?；颊咄?個孩子，1名較年輕時死于車禍，1名40歲死于腦梗，1名59歲死于腦出血?，F(xiàn)存活5人，患者及妹妹有腦梗病史，其余3人目前健康。否認精神疾病家族史。

體格檢查：體溫36.3℃.脈搏76次/min，呼吸20次/min，血壓120/75 mmHg。神志清楚，情緒低落，言語笨拙，問答切題。心、肺及腹部查體未見異常。右側上肢肌力Ⅱ級，右側下肢肌力Ⅳ級，右側肢體肌張力增高。左側肌力及肌張力正常。

頭部磁共振檢查(見圖1)：雙側丘腦、雙側基底節(jié)區(qū)、放射冠、半卵圓中心、側腦室旁、雙側額顳頂葉見斑點、斑片狀異常信號，T1WI呈稍低及低信號，T2WI呈高信號，dark-fluid呈高及低信號；DWI右側放射冠呈高信號。提示：雙側顳葉和皮質下白質高信號(見圖2)，雙側基底神經(jīng)節(jié)和丘腦腔隙性梗死，急性右冠狀輻射梗死。頭部MRA檢查結果正常?；驒z測：患者兄妹4人及女兒共5人做了基因檢測，其中患者及其妹妹存在NOTCH3基因突變，且2人均有反復腦梗發(fā)作，其余人無NOTCH3基因突變，現(xiàn)健康?；颊呒捌涿妹肗OTCH3 基因存在1個雜合突變：c.421C>T(編碼區(qū)第421 號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶)，導致氨基酸改變p.R141C(第141 號氨基酸由精氨酸變異為半胱氨酸)，為錯義突變CADASIL基因突變(見圖3)?；颊吆喴拙駹顟B(tài)評價量表(MMSE)：24/30,提示患者存在輕度認知障礙。漢密爾頓焦慮量表(HAMD)：15，提示存在焦慮。血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、感染標志物、血管炎標志物、蛋白C、蛋白S、血沉、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12及同型半胱氨酸等檢查均未見明顯異常。

圖1 頭部磁共振檢測結果，右側放射冠區(qū)急性期腦梗死，左側基底節(jié)陳舊性腦梗死 圖2 頭部磁共振檢測結果(箭頭所示雙側顳極白質高信號)

圖3 3a，3b分別為患者及其妹妹的基因檢測結果(c.421C>T，編碼區(qū)第421 號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶)

2 討論

CADASIL是由位于染色體19p13.2—13.1的NOTCH3基因突變引起的遺傳性腦小血管疾病。NOTCH3基因主要表達于動脈的血管平滑肌[2],其突變改變了所編碼蛋白質的構象，干擾了配體與受體間的相互作用，引起血管平滑肌細胞退行性改變，在血管壁出現(xiàn)中層平滑肌變性及外膜和內膜的纖維化，導致血管壁玻璃樣變[3]。這種血管改變在周圍血管中也可以看到，皮膚活檢可見血管壁中有突變的NOTCH3蛋白，電子顯微鏡下可見血管平滑肌細胞中存在顆粒狀電子致密嗜鋨物質(GOM)沉積。這種周圍血管的改變也是CADASIL的特異性診斷方法之一。

CADASIL典型的臨床癥狀為有先兆偏頭痛、反復發(fā)作的缺血性卒中及認知功能下降。其發(fā)病過程一般表現(xiàn)為：30歲左右出現(xiàn)偏頭痛，常伴有先兆，10-20年后出現(xiàn)反復發(fā)作的缺血性腦血管事件，50歲以后出現(xiàn)漸進性癡呆[4]。頭部磁共振典型的損傷部位為雙側顳極及外囊[5]。其他也可出現(xiàn)如腦出血，情緒障礙和癲癇持續(xù)發(fā)作等癥狀，但是很少作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，本例患者發(fā)病前性格開朗，銀行職員,6年前無明顯誘因開始經(jīng)常情緒沮喪，很小事情即會出現(xiàn)無法控制的大哭，曾就診于當?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT檢查未見異常。4年前出現(xiàn)腦梗，本次為第2次發(fā)作。

情緒障礙是CADASIL的常見癥狀之一，但很少作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。精神障礙發(fā)生率約20%-40%[6]，有時與中風事件有關，易與卒中后認知障礙相混淆，因此容易被臨床醫(yī)生忽略，實際發(fā)生率可能會比目前統(tǒng)計數(shù)據(jù)高，容易導致病情的延誤及治療[7]。精神障礙中發(fā)生頻率最高的是情緒障礙，絕大多數(shù)患者表現(xiàn)嚴重抑郁，其他如躁狂、雙相障礙也有報道[8]。除了最普遍的情緒障礙之外，還可以表現(xiàn)為焦慮障礙、適應障礙、行為障礙、人格障礙等[9]。但大多數(shù)研究沒有報告精神障礙的診斷標準，主要都通過病史回顧性分析確診。這可能解釋了為什么不同研究中精神障礙的發(fā)病率差距很大，因此根據(jù)標準化標準進行所有精神疾病的診斷是必要的。

關于CADASIL出現(xiàn)情緒障礙的機制，觀點不一，與其他腦血管疾病類似，CADASIL出現(xiàn)精神障礙的機制可能是其皮質-皮質下回路缺血損傷導致的，因該病伴有腦白質病變和反復的皮質下腔隙性梗死。因此皮質下缺血性病變被認為是情緒障礙發(fā)病的重要危險因素。但如果這種假設成立，則出現(xiàn)情緒障礙的病人都應有明顯的皮質下血管改變。然而在一些研究中出現(xiàn)情緒障礙的病人皮質下缺血改變尚不明顯[10]。目前該癥狀的發(fā)病機制尚不清楚，因此尚沒有有效治療，且目前精神癥狀似乎對藥物反應不佳，但是盡早干預可以抑制病情進展。

綜上所述，CADASIL的常見癥狀之一——情緒障礙應該引起關注，尤其是作為首發(fā)癥狀，當患者出現(xiàn)不明原因的情緒障礙，甚至出現(xiàn)精神障礙的時候，應該想到有CADASIL的可能，必要時候完善核磁檢查，避免漏診。