周麗萍，柳 娟，王 悅，劉婷婷，侯 潔

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病科，吉林 長春130021)

IgA腎病(IgAN)為目前世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，我國IgAN占原發(fā)性腎小球疾病的40%以上[1-2]。IgAN臨床病理表現(xiàn)多種多樣，在10-20年內(nèi)病情可進(jìn)展至終末期腎臟病[3]。IgAN的早期診斷對(duì)延緩疾病的進(jìn)展具有重要臨床意義。病理檢查是診斷IgAN的金標(biāo)準(zhǔn)，但該技術(shù)是有創(chuàng)操作，易帶來出血、感染等并發(fā)癥，且難以在條件有限的基層醫(yī)院開展。因此，亟需尋找一種方便、快速的無創(chuàng)診斷IgAN的預(yù)測(cè)方法。目前，國內(nèi)外對(duì)IgAN疾病進(jìn)展及預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)進(jìn)行了廣泛的研究[4-5]，但有關(guān)IgAN早期診斷和危險(xiǎn)因素識(shí)別的研究報(bào)道較少。通過特定的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行IgAN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，將有助于降低IgAN的高發(fā)病率，改善患者預(yù)后。本研究旨在回顧性分析與 IgAN診斷密切相關(guān)的臨床信息和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，篩選出優(yōu)化指標(biāo)，并用多因素回歸算法構(gòu)建無創(chuàng)預(yù)測(cè)模型，并驗(yàn)證其診斷效能，為 IgAN的早期診斷提供科學(xué)的參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取 2014 年 10 月 1 日至 2020年 10 月 1 日在吉林大學(xué)第一醫(yī)院經(jīng)腎活檢首診的原發(fā)性腎小球疾病患者，其中分為IgAN組和非IgAN組。排除標(biāo)準(zhǔn)為：入選前已服用免疫調(diào)節(jié)劑藥物治療者；合并感染、腫瘤和自身免疫性疾病者；估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1。按7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集及驗(yàn)證集。本研究經(jīng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 臨床資料收集收集年齡、性別、血壓、腎穿刺前實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血生化、免疫學(xué)、尿液分析等)等人口學(xué)及臨床病理資料，計(jì)算每例患者血IgA/C3 比值和eGFR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用 SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行單因素分析和多因素Logistic回歸分析，繪制模型的受試者工作特征曲線，計(jì)算靈敏度和特異度，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料本研究共納入536例原發(fā)性腎小球疾病患者，其中，非 IgAN組患者病理改變類型包括膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化和微小病變性腎病。IgAN 293例和非IgAN 243例，隨機(jī)分為訓(xùn)練集384例(IgAN 209例，非IgAN 175例)，驗(yàn)證集152例(IgAN 84例，非IgAN 68例)。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集之間基線特征的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床數(shù)據(jù)之間的比較

2.2 訓(xùn)練集兩組臨床指標(biāo)的比較

利用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)比較訓(xùn)練集IgAN和非IgAN兩組臨床信息的差異。兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素有：年齡、血尿發(fā)生率、血白蛋白、肌酐、血IgA、IgG、IgM及 IgA/C3比值、血補(bǔ)體C3、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、eGFR及24 h尿蛋白量的水平(均P<0.05)；然而，性別、高血壓、血紅蛋白、血尿素氮和血尿酸在兩組之間無明顯差異，見表2。

表2 訓(xùn)練集 IgAN組與非 IgAN組的臨床數(shù)據(jù)比較

2.3 多因素Logistic 回歸模型建立及驗(yàn)證

將單因素分析有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(年齡、血尿發(fā)生率、血白蛋白、血IgA、IgG、IgM及 IgA/C3比值、血補(bǔ)體C3、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、eGFR及24 h尿蛋白)納入多因素 Logistic 回歸方程，得到年齡、血IgA/C3 比值、血白蛋白、血IgA、血IgG、eGFR與是否存在血尿及IgAN的發(fā)病關(guān)聯(lián)性比較明顯，見表3。繪制訓(xùn)練集模型的ROC曲線，發(fā)現(xiàn)ROC曲線下面積(AUC)為0.918(95%CI 0.890-0.946，P<0.001)，對(duì)應(yīng)的靈敏度是79.4%，特異度是90.9%。將驗(yàn)證集患者信息代入預(yù)測(cè)方程進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，驗(yàn)證集的AUC為0.89(95%CI 0.83-0.94,P<0.001)，對(duì)應(yīng)的靈敏度是81%，特異度是88.2%，接近訓(xùn)練集的AUC，見圖1。

3 討論

IgAN的診斷依賴于腎組織穿刺的結(jié)果，因其有創(chuàng)性和高風(fēng)險(xiǎn)性，其臨床應(yīng)用具有一定的局限性。有文獻(xiàn)報(bào)道半乳糖缺陷的IgA1是診斷IgAN新的生物學(xué)指標(biāo)[6]，但其操作技術(shù)要求高和檢測(cè)費(fèi)用昂貴，在臨床上難以推廣。因此，探討構(gòu)建IgAN無創(chuàng)診斷模型，對(duì)治療和預(yù)后具有重要的意義。

本研究經(jīng)過多因素Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)較小的年齡、較高的血白蛋白、血IgA、血IgG和 IgA/C3 比值、較低的eGFR水平和血尿是IgAN發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可血清IgA/C3比值比單純血清IgA、C3更有診斷、病情監(jiān)測(cè)的價(jià)值[7-8]，故本研究納入了血清IgA/C3比值，它可以輔助診斷IgAN這一研究結(jié)果與先前的相關(guān)研究一致[9-10]。IgAN組IgG水平顯著高于非IgAN組，與文獻(xiàn)報(bào)道IgAN患者具有較高的血清IgG水平相符[11]。本文納入的IgAN患者出現(xiàn)腎病綜合征的比例低于非IgAN患者，這解釋了IgAN組的血白蛋白水平高的原因。2012年，Gao等納入了血清IgA、纖維蛋白原和臨床表現(xiàn)3個(gè)因素建立IgAN診斷模型，但缺點(diǎn)是樣本量小、可靠性差[12]。后來Han 等報(bào)道年齡、血清 IgA、總膽固醇、D-二聚體聯(lián)合纖維蛋白原，可用于鑒別IgAN與其他原發(fā)性腎臟疾病，但該模型沒有進(jìn)行驗(yàn)證，故其準(zhǔn)確性需進(jìn)一步證實(shí)[13]。孟曉輝等在上述數(shù)學(xué)模型中增加了血白蛋白、血肌酐、纖維蛋白原和IgG聯(lián)合診斷IgAN[14]。最近郭丹丹等的研究表明，年齡、IgA/C3 比值、血白蛋白、血總膽固醇及肉眼血尿?yàn)镮gAN診斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究納入大量樣本，開發(fā)并驗(yàn)證了診斷IgAN的無創(chuàng)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果與上述大部分文獻(xiàn)觀點(diǎn)一致，預(yù)測(cè)方程在模型集與驗(yàn)證集的敏感度、特異性以及曲線下面積等參數(shù)基本一致，說明基于多因素Logistic 回歸模型對(duì)IgAN患病風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)能力。

本研究也具有一定的局限性：(1)可能存在一定的回憶偏倚和信息偏倚；(2)結(jié)果來自于單中心隊(duì)列，應(yīng)擴(kuò)大樣本進(jìn)行建模，甚至外部驗(yàn)證。(3)納入的研究對(duì)象是eGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的IgAN患者，而對(duì)于慢性腎臟病3-5期的患者需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，所建立的多因素聯(lián)合診斷模型能夠有效區(qū)分IgAN與非IgAN患者，具有良好的判別性和準(zhǔn)確性，提供一種簡便、無創(chuàng)的預(yù)測(cè)方法。這將有助于評(píng)估早期發(fā)現(xiàn)高危IgAN患者，從而減少治療前所需的腎活檢術(shù)。