鄧文娟，王 靜，寧改君，張秋子，張志英

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.婦產(chǎn)科，河北 張家口075000)

妊娠期甲狀腺功能減退癥(甲減)可分為臨床甲狀腺功能減退癥(臨床甲減)、亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)和低甲狀腺素血癥(低T4血癥)三種，其中SCH是妊娠期甲減的主要類型。有報(bào)道，妊娠期臨床甲減的患病率僅為約0.79%，而妊娠期SCH的患病率最高可超過(guò)10%[1]，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOG)發(fā)布的《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》中提出的妊娠婦女中SCH發(fā)病率約為2%-5%[2]，如果依據(jù)美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)制定的妊娠期SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)妊娠婦女的SCH患病率高達(dá)27.8%[3]。鳶尾素是一種與代謝性疾病具有密切相關(guān)性的肌肉因子，近年來(lái)已被作為代謝性疾病診斷和治療的新靶點(diǎn)[4]。相關(guān)研究[5]已證實(shí)了甲減患者的心臟組織和血清鳶尾素水平均高于甲功正常患者，SCH患者血清鳶尾素水平與其血清TSH水平具有獨(dú)立相關(guān)性，本文針對(duì)不同血清鳶尾素水平妊娠期SCH患者血脂和凝血功能進(jìn)行了研究和對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年5月-2019年12月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的106例妊娠期SCH患者作為病例組，選取同期100名在婦產(chǎn)科接受產(chǎn)檢的孕婦作為對(duì)照組，兩組研究對(duì)象均簽署知情同意書自愿參與本研究，本研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病例組患者均符合美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)制定的《妊娠期甲狀腺疾病診斷和管理指南(2017年版)》中妊娠期SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)照組孕婦均經(jīng)臨床檢查排除甲狀腺疾病，兩組研究對(duì)象均為單胎妊娠，臨床資料完整，年齡均大于20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、重要器官功能不全、血液系統(tǒng)疾病的患者；合并糖尿病、多囊卵巢綜合征等其他內(nèi)分泌疾病的患者；合并原發(fā)性高血壓或重度妊娠期高血壓疾病的患者；既往有甲狀腺功能異常及甲狀腺手術(shù)史的患者；入組1個(gè)月內(nèi)有可能影響甲狀腺功能指標(biāo)藥物應(yīng)用史的患者。

1.2 方法

1.2.1血清鳶尾素水平檢測(cè) 采集兩組研究對(duì)象的空腹外周靜脈血樣本，病例組于入院次日采血，對(duì)照組于產(chǎn)檢當(dāng)日采血，血樣于室溫下靜置2 h后以3 000 r/min速度(離心半徑10 cm)離心15 min，以微量加樣器移取血清樣本置于-80℃冰箱中保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)對(duì)血清鳶尾素水平進(jìn)行檢測(cè)，人鳶尾素ELISA試劑盒購(gòu)自CUSABIO公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格依據(jù)試劑盒使用說(shuō)明書操作。

1.2.2甲狀腺功能指標(biāo)、甲狀腺相關(guān)抗體及血脂指標(biāo)檢測(cè) 取血清樣本，采用7600型全自動(dòng)血液生化分析儀(日本日立公司)對(duì)血清TSH、FT4、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均為儀器配套試驗(yàn)盒，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書執(zhí)行。

1.2.3凝血功能指標(biāo)檢測(cè) 于上述采集血清樣本的同時(shí)另取真空管采集全血樣本，采用cs-5100型全自動(dòng)血凝儀(日本Sysmex公司)對(duì)凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象一般資料的比較

病例組患者的BMI水平高于對(duì)照組，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組研究對(duì)象其他一般資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組研究對(duì)象一般資料的比較

2.2 兩組研究對(duì)象血清鳶尾素、甲狀腺功能指標(biāo)、血清甲狀腺相關(guān)抗體水平的比較

病例組患者的血清TSH、TPO-Ab、鳶尾素水平均高于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組研究對(duì)象血清FT4水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組研究對(duì)象血清鳶尾素、甲狀腺功能指標(biāo)、血清甲狀腺相關(guān)抗體水平的比較

2.3 兩組研究對(duì)象血脂指標(biāo)及凝血功能指標(biāo)的比較

病例組患者的血清TC、TG、LDL-C及FIB水平均高于對(duì)照組，血清HDL-C水平及APTT水平均低于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者TT和PT的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組研究對(duì)象血脂指標(biāo)及凝血功能指標(biāo)的比較

2.4 不同血清鳶尾素水平患者血脂指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)及血清TSH、TPO-Ab水平的比較

剔除對(duì)照組數(shù)據(jù)后，以病例組患者的血清鳶尾素水平均值為劃分界值，將病例組分為高鳶尾素組(血清鳶尾素水平≥6.82 ng/mL，55例)和低鳶尾素組(血清鳶尾素水平<6.82 ng/mL，51例)，高鳶尾素組患者的血清TSH、TC、TG、LDL-C及FIB水平均高于低鳶尾素組，APTT水平均低于低鳶尾素組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者血清HDL-C、TPO-Ab水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，患者的血清鳶尾素水平與血清TSH、TG、TC、LDL-C、FIB水平呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，與APTT水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 不同血清鳶尾素水平妊娠期SCH患者血脂指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)及血清TSH、TPO-Ab水平的比較

表5 妊娠期SCH患者血清鳶尾素水平與血脂指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)及血清TSH水平的相關(guān)性

3 討論

在近年來(lái)的研究[7-8]中發(fā)現(xiàn)，SCH患者的血脂指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)與其罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而對(duì)于妊娠期患者，則會(huì)增加多種妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)妊娠期SCH患者合并發(fā)生妊娠期糖尿病(GDM)等其他妊娠期并發(fā)癥后，其血脂代謝和凝血功能異常會(huì)進(jìn)一步加重，從而顯著上調(diào)機(jī)體的炎性反應(yīng)水平，導(dǎo)致慢性應(yīng)激性炎癥反應(yīng)，從而增加了胎兒生長(zhǎng)受限、剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，針對(duì)妊娠期SCH患者脂代謝狀態(tài)和凝血功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)和有效干預(yù)，對(duì)于減少母嬰不良妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，妊娠期SCH患者的血清鳶尾素水平高于正常孕婦，且血清鳶尾素水平較高患者的脂代謝和凝血功能異常更加顯著，其水平與血脂指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)具有相關(guān)性。鳶尾素是由骨骼肌分泌的肌肉因子，是Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5(FNDC5)經(jīng)剪切、修飾后進(jìn)入體循環(huán)的多肽性片段，具有誘導(dǎo)白色脂肪棕色化、改善胰島素抵抗、增加機(jī)體能耗、減輕體重的生物學(xué)作用，并在肥胖、2型糖尿病(T2DM)或糖耐量異常、血脂異常、高血壓、非酒精性脂肪肝病等代謝性疾病及高凝狀態(tài)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性異常等凝血功能障礙中發(fā)揮著重要的作用[10]。外源性補(bǔ)充鳶尾素能夠?qū)M織的缺血再灌注損傷發(fā)揮保護(hù)作用，有效抑制促炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的過(guò)度活化[11]。近年來(lái)，針對(duì)GDM多項(xiàng)研究[12]結(jié)果顯示，GDM患者會(huì)出現(xiàn)血清鳶尾素水平的下降，且其水平與患者的胰島素抵抗程度、血脂指標(biāo)、血糖指標(biāo)、肥胖程度等均具有相關(guān)性，因此，鳶尾素被認(rèn)為是一種能夠?qū)μ侵x有積極治療作用的肌肉因子，一些研究者開(kāi)始嘗試?yán)螟S尾素的有益代謝作用將其用于抗肥胖和糖尿病治療[13]。但是，妊娠期甲減患者血清鳶尾素水平則出現(xiàn)了上升的變化趨勢(shì)，對(duì)于這種現(xiàn)象，學(xué)術(shù)界最初將其解釋為患者機(jī)體對(duì)甲狀腺功能損害所致肌肉應(yīng)激損害的一種代償性反應(yīng)，而與甲狀腺功能不全所致代謝異常之間缺乏明顯的聯(lián)系[14]。然而，隨著相關(guān)研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等妊娠并發(fā)癥患者中也可觀察到血清鳶尾素水平的升高，而且其水平與肥胖、胰島素抵抗、腰圍、血脂指標(biāo)等均具有相關(guān)性[15]；同時(shí)，針對(duì)中國(guó)人群的研究[16]結(jié)果顯示，正常體重、超重、肥胖三組受試者的血清鳶尾素水平的差異并不明顯，受試者的TC、LDL-C、空腹脂肪酸、尿酸水平均隨著血清鳶尾素水平的升高而顯著升高。本研究結(jié)果顯示妊娠期SCH患者血清鳶尾素水平與其血脂代謝和凝血功能指標(biāo)具有正相關(guān)關(guān)系。產(chǎn)生這一現(xiàn)象原因可能是：當(dāng)妊娠期SCH發(fā)生后，甲狀腺激素水平的降低會(huì)使脂類降解作用減弱、TG及TC等水平升高從而促進(jìn)脂質(zhì)堆積，作為機(jī)體調(diào)節(jié)脂肪代謝的重要物質(zhì)，血清鳶尾素水平代償性升高反映了機(jī)體的脂質(zhì)代謝紊亂程度，故與血脂指標(biāo)呈正相關(guān)關(guān)系；血脂水平的升高導(dǎo)致了血液黏稠度增加、血管內(nèi)皮受損、動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生，從而激活了內(nèi)源性凝血纖溶系統(tǒng)，凝血因子和血栓前物質(zhì)表達(dá)水平顯著上調(diào)，最終導(dǎo)致了患者機(jī)體處于高凝狀態(tài)，血清鳶尾素水平能夠間接反映患者機(jī)體的凝血功能異常程度。

綜上所述，妊娠期SCH患者表現(xiàn)為脂代謝和凝血功能異常及血清鳶尾素水平升高，血清鳶尾素水平較高患者的脂代謝和凝血功能異常程度更加嚴(yán)重，患者的血清鳶尾素水平與其血脂指標(biāo)和凝血指標(biāo)具有相關(guān)性，可用于評(píng)價(jià)機(jī)體的代謝功能狀態(tài)、輔助預(yù)測(cè)患者的妊娠結(jié)局。