王鎖剛，李 偉，翟瓊瑤，盧 鵬，遲凱凱，王光策

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 泌尿外科一病區(qū)，河南 鄭州450003)

移植腎臟病是腎移植術后因免疫性和非免疫性因素導致移植腎損傷而引起各種并發(fā)癥的總稱，是影響腎移植受者和移植腎長期存活的最重要原因。移植腎組織活檢病理作為移植腎臟病診斷的“金指標”，為臨床個體化治療提供可靠的參考價值[1]。積極探索移植腎臟病的病因診斷、臨床特點和病理學特征對指導臨床規(guī)范化治療具有重要的現(xiàn)實意義。為全面了解移植腎臟病的發(fā)病特點和臨床病理學特征，提高臨床診治水平，通過對332例移植腎臟病患者行移植腎指征性病理活檢，結合臨床表現(xiàn)，詳細分析移植腎組織病理學特征，探討臨床特點與病理類型的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2008年1月至2020年3月332例行移植腎穿刺活檢的移植腎臟病患者臨床資料。其中，男性271例，女性61例，平均年齡(41.53±6.12)歲。除10例為二次腎移植外，余均為首次腎移植。

1.2 免疫抑制劑的應用情況332例腎移植受者圍術期應用巴利昔單抗20 mg或兔抗人免疫球蛋白(ATG)25-50 mg進行免疫誘導治療，術中應用甲潑尼龍琥珀酸鈉500-1 000 mg，術后3天分別應用甲潑尼龍200-500 mg/d，術后第2天開始口服麥考酚鈉腸溶片(EC-MPS)/嗎替麥考酚酯(MMF)+他克莫司(FK506)/環(huán)孢素(CsA)+潑尼松片/甲潑尼龍片三聯(lián)免疫抑制方案防治排斥反應，其中EC-MPS1080 mg/d或MMF1500 mg/d，F(xiàn)K506 2-3.5 mg/(kg·d)或CsA5-6 mg/(kg·d)，根據(jù)血藥濃度調整FK506或CsA劑量；第4天起口服潑尼松片20-25 mg/d或甲潑尼龍片16-20 mg/d，逐漸減量至潑尼松片5 mg/d或甲潑尼龍片4 mg/d長期維持治療。

1.3 移植腎臟病的臨床分型①無尿或少尿型：尿量<100 ml/d為無尿，尿量<400 ml/d為少尿；②隱匿性腎炎型：臨床癥狀輕微，無明顯水腫、高血壓等，主要表現(xiàn)為輕度蛋白尿(<0.5 g/d)或(和)鏡下血尿；③腎炎綜合征型：輕-中度蛋白尿(≥0.5 g/d)，或(和)血尿、管型尿，伴有水腫、高血壓、腎功能不全；④腎病綜合征型：大量蛋白尿(≥3.5 g/d)、低白蛋白血癥(≤30 g/L)、高脂血癥、水腫；⑤腎功能不全型：主要表現(xiàn)為血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)升高，伴水腫、高血壓、貧血等。

1.4 移植腎穿刺活檢的適應證本組332例移植腎病理均為指征性活檢，腎移植術后出現(xiàn)少尿或無尿、蛋白尿、血尿、水腫、高血壓、腎功能異常以及經驗性抗排斥反應治療失敗者，臨床診斷為移植腎臟病，并排除導致腎功能不全的腎前性、腎后性因素。

1.5 移植腎穿刺活檢的禁忌證腎移植受者的移植腎穿刺活檢的禁忌證包括：(1)惡性高血壓；(2)重度貧血；(3)嚴重的凝血功能紊亂；(4)移植腎積水；(5)移植腎周血腫；(6)移植腎區(qū)感染。

1.6 移植腎穿刺、取材、標本制備及檢測所有患者簽署知情同意書后，在超聲定位引導下經皮移植腎穿刺活檢術，由本中心有豐富穿刺經驗的主治醫(yī)師操作。患者取仰臥位，移植腎穿刺區(qū)消毒、鋪巾，彩超定位，應用1%利多卡因作局部麻醉，巴德全自動活檢穿刺槍進針，穿刺部位選擇移植腎上極或下極背側，選擇點與穿刺點腎臟表面的垂直線呈20°-30°夾角，避開腎血管、輸尿管。進針深度應控制在進入腎臟1-2 cm的范圍內，進針時應緩慢、并直達移植腎包膜外，快速刺入移植腎實質，穿刺成功后迅速拔出穿刺針，適度按壓穿刺部位10-15 min，臥床6 h，24 h后下床自由活動。顯微鏡下檢查是否取到理想的腎組織，按照Banff標準每個合格的病理組織標本中至少包含7個腎小球和1支小動脈[2]，必要時可重復穿刺2-3次。穿刺時應注意避開手術切口瘢痕、腎周血腫、淋巴漏部位及腹腔、髂血管等部位，防止外科并發(fā)癥。穿刺出移植腎組織即刻分離固定，分別行HE、PAS、PASM及Masson染色及免疫熒光檢測，光鏡、電鏡觀察并拍照。

1.7 移植腎病理診斷標準參照Banff移植腎活檢診斷與分級體系[3-4]，由經驗豐富的腎臟病理科醫(yī)師對病理結果進行量化評分和分類，并結合移植腎臟病患者的臨床表現(xiàn)，做出最終移植腎病理學診斷。

1.8 移植腎臟病臨床特點及病理類型的相關性分析分析332例移植腎臟病患者臨床表現(xiàn)和移植腎病理改變，比較不同病理類型間臨床表現(xiàn)的差異性，總結移植腎臟病患者臨床特征和移植腎病理類型之間的相關性。

2 結果

2.1 移植腎臟病的臨床特點和癥候群分布移植腎臟病患者的臨床表現(xiàn)往往為無尿或少尿、血尿、蛋白尿、水腫、高血壓、移植腎區(qū)腫脹疼痛、腎功能異常等一系列臨床綜合征。腎移植術后圍手術期以無尿或少尿、急性腎功能減退為主要表現(xiàn)，Scr≥400 μmol/L；腎移植術后半年內以短時間出現(xiàn)不同程度蛋白尿、血尿、水腫、高血壓及腎功能輕度損害為主要表現(xiàn)的隱匿性腎炎、腎炎綜合征或腎病綜合征；腎移植術后遠期以蛋白尿、伴或不伴血尿、慢性腎功能減退為特點，或者僅表現(xiàn)為腎功能不全，彩超提示移植腎彌漫性損傷改變，阻力指數(shù)升高，而調整免疫抑制治療效果欠佳。本組患者的臨床特點為多種癥狀同時出現(xiàn)的癥候群，主要包括無尿或少尿型6.02%(20/332)、隱匿性腎炎型9.04%(30/332)、腎炎綜合征型17.17%(57/332)、腎病綜合征型22.89%(76/332)、腎功能不全型44.88%(149/332)。見圖1。

圖1 332例移植腎臟病患者的癥候群分布

2.2 移植腎穿刺活檢及并發(fā)癥7例穿刺1條腎組織，319例穿刺2條腎組織，6例穿刺3條腎組織，平均每次穿刺針數(shù)為(1.9±0.2)次。腎組織標本中腎小球數(shù)均在7個以上，小動脈在1支以上。光鏡平均每份標本包含腎小球為(13±1.6)個。穿刺成功率為100%。移植腎穿刺術后出現(xiàn)肉眼血尿3例(0.9%)，對癥處理2-7 d后血尿消失；移植腎周小血腫2例(0.6%)，臥床1周，復查腎功能末見明顯變化，彩超提示移植腎血腫無顯著增大。除此之外，未發(fā)現(xiàn)移植腎穿刺后動-靜脈瘺、大出血以及對腎功能有嚴重影響或死亡等嚴重并發(fā)癥。

2.3 移植腎病理類型分布移植腎臟病的腎臟病理表現(xiàn)呈多樣性，腎移植術后早期主要以急性排斥反應、急性腎小管壞死等急性病變?yōu)橹?；隨著腎移植時間的推移，移植腎病理類型以慢性排斥反應、慢性移植物腎病、移植腎小球病、移植腎交界性病變、鈣調蛋白酶抑制劑(CNI)腎毒性等慢性病變多見；IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、膜性腎病等原發(fā)腎病復發(fā)或新發(fā)也占有一定的比例；感染性相關腎損傷包括BK病毒相關性腎病(BKVN)、間質性腎炎等；還有少數(shù)表現(xiàn)為移植腎凝固性壞死、草酸鹽腎病、C1q腎病、腎淀粉樣變等。見表1。

表1 332例移植腎活檢病理特征分布情況(n，%)

2.4 移植腎臟病臨床特點與病理類型的相關性通過總結梳理移植腎臟病患者的臨床特點，結合移植腎病理的相應變化，發(fā)現(xiàn)腎移植術后早期移植腎功能延遲恢復(DGF)往往表現(xiàn)為無尿或少尿、腎功能不全，病理表現(xiàn)以超急性排斥反應、加速性排斥反應、急性細胞性排斥反應、急性體液性排斥反應、急性腎小管壞死等為主；病理診斷為急性排斥反應患者的臨床表現(xiàn)以少尿、血尿及短期內BUN和Scr迅速升高等；慢性排斥反應患者以隱匿性腎炎、腎炎綜合征、移植腎腫脹、BUN和Scr緩慢升高等為臨床表現(xiàn)；而慢性移植腎腎病、移植腎小球病、移植腎交界性病變、IgA腎病、FSGS、膜性腎病等患者以腎病綜合征、血尿、高血壓、“爬行肌酐”、移植腎彌漫性損傷改變等為特點；CNI腎毒性包括環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)腎損傷，臨床表現(xiàn)為尿量正?；驕p少，BUN和Scr升高，病理表現(xiàn)為腎小管上皮細胞等立方空泡變性；移植腎活檢病理結果證實BK病毒相關性腎病、間質性腎炎、草酸鈣鹽腎病、C1q病、移植腎淀粉樣變等往往表現(xiàn)為短時間內腎功能惡化，預后較差。可見，移植腎臟病臨床表現(xiàn)與病理類型有一定的相關性。見表2。

表2 移植腎臟病的臨床表現(xiàn)與病理類型的關系(n，%)

3 討論

腎移植是拯救終末期腎病(ESRD)患者生命最有效的治療手段。然而，腎移植術后的各種并發(fā)癥是目前腎移植實踐中面臨的最大威脅，尤其是移植腎臟病嚴重影響腎移植受者和移植腎的近期及遠期存活。如何盡快明確移植腎臟病的臨床特點和病理類型以及二者之間的相關性，并采取有針對性的治療策略，改善腎移植長期預后，是我國移植醫(yī)生亟待解決的臨床難題。

移植腎臟病的病因及機制復雜，因果交織，臨床表現(xiàn)以無尿或少尿、隱匿性腎炎、腎炎綜合征、腎病綜合征、腎功能不全等癥狀群多見，尤其是不同程度的蛋白尿為最突出問題之一。在移植腎臟病的發(fā)展過程中，常伴有不同程度水腫、高血壓、貧血、移植腎區(qū)腫脹疼痛、有或無發(fā)熱等；或者僅僅表現(xiàn)為血肌酐緩慢升高；彩超提示移植腎彌漫性損傷改變，阻力指數(shù)升高；懷疑急性排斥反應者，但經驗性抗排斥治療失??；懷疑CNI腎毒性，但CNI減量或調整免疫抑制劑效果欠佳。本組332例移植腎臟病患者，腎移植術后圍手術期移植腎臟病以無尿或少尿、腎功能不全為主要表現(xiàn)，術后一周至少一次血液透析，臨床定義為DGF[5]；腎移植術后半年內移植腎臟病以短時間出現(xiàn)不同程度蛋白尿、血尿、水腫、高血壓及腎功能輕度損害為主要表現(xiàn)的腎炎綜合征或腎病綜合征；腎移植術后遠期移植腎臟病以蛋白尿、伴或不伴血尿、慢性腎功能減退等表現(xiàn)為特點，或者僅表現(xiàn)為緩慢“爬行肌酐”，調整免疫抑制治療效果欠佳?？梢姡I移植術后不同時間內發(fā)生移植腎臟病患者的臨床特點具有一定的規(guī)律性，但應該引起重視的是，持續(xù)性蛋白尿是移植腎損傷的標志，與移植腎的遠期預后密切相關[6]。

腎移植術后出現(xiàn)移植腎臟病，包括排斥反應、感染、CNI腎毒性及原發(fā)腎病新發(fā)或復發(fā)等是移植腎丟失的主要原因。對于移植腎臟病的診斷及鑒別診斷，移植界學者一直在不斷探索新的檢測方法，但目前只有移植腎活檢病理為臨床確定診斷提供最直接、可靠的方法。移植腎臟位置相對固定、距離表皮較近，近年來超聲定位用于腎活檢，穿刺方法的改進，更加提高移植腎穿刺活檢術的成功率，穿刺后并發(fā)癥明顯降低。我院采用超聲定位下應用巴德全自動活檢穿刺槍行移植腎活檢術332例，穿刺的成功率為100%，穿刺術后肉眼血尿發(fā)生率為0.9%，腎周小血腫發(fā)生率為0.6%，經對癥處理均好轉，未發(fā)現(xiàn)移植腎穿刺后動靜脈瘺、大出血以及對腎功能有嚴重影響或者死亡等嚴重并發(fā)癥，提示移植腎活檢操作安全性和成功率較高。由于移植腎病理診斷需根據(jù)腎小球、血管、間質及腎小管的病變來決定，為滿足病理檢測和診斷需要，每個移植腎組織標本中腎小球數(shù)應在7個以上，小動脈至少1支，移植腎皮髓交界為最佳穿刺部位。

移植腎病理對移植腎臟病的病因診斷和個體化治療具有非常明確的指導意義。本組移植腎臟病患者中，最常見的病理改變是慢性排斥反應，其次為急性排斥反應、CNI腎毒性、原發(fā)病復發(fā)或新發(fā)等，與國內其他移植中心報道基本相符[7]。腎移植圍手術期的移植腎臟病病理表現(xiàn)為超急性排斥反應、加速性排斥反應；腎移植術后早期表現(xiàn)為急性細胞性排斥反應、急性體液性排斥反應、急性腎小管壞死等急性病變；腎移植遠期移植腎臟病病理以慢性細胞性排斥反應、慢性體液性排斥反應、慢性移植腎腎病、移植腎小球病、移植腎交界性病變及CNI腎毒性等慢性病變多見，同時IgA腎病、FSGS、膜性腎病等新發(fā)或原發(fā)腎病復發(fā)以及感染性相關腎損傷如BKVN、間質性腎炎也占有一定的比例；移植腎病理結果中有移植腎凝固性壞死、草酸鈣鹽腎病、C1q病、移植腎淀粉樣變等相對少見的病理表現(xiàn)，但預后較差。有研究表明，腎移植后有約30%DGF患者在術后第1周活檢即可檢測出急性排斥反應[8]?？梢?，移植腎病理表現(xiàn)復雜多樣，排斥反應占著主導地位，是導致移植腎失功能的最主要原因之一。然而，腎移植術后不同時期移植腎病理表現(xiàn)的個體差異性較大，尤其是體液性排斥反應(AMR)的診斷、分級和分期面臨的最大挑戰(zhàn)是AMR的病理學特征隨腎移植時間的推移而變化[9]，結合腎小球病變的組織學特征，腎小球C4d沉積可能是診斷AMR的標志物[10]?？傊?，移植腎活檢病理是十分必要的，對移植腎臟病的診斷和治療提供組織病理學依據(jù)。

移植腎臟病的臨床特點和病理類型均具有多樣性，通過比較不同移植腎病理改變移植腎臟病患者臨床表現(xiàn)及預后的差異，為移植醫(yī)師及病理醫(yī)師之間構建良好的溝通橋梁。因此，探討臨床特點和病理類型之間的相關性有重要意義。332例患者中，腎移植術后早期DGF的臨床表現(xiàn)為無尿或少尿、腎功能不全，病理表現(xiàn)以超急性排斥反應、加速性排斥反應、急性細胞性排斥反應、急性體液性排斥反應、急性腎小管壞死為主，本研究中病理診斷急性腎小管壞死 6例(1.81%)，發(fā)生率比國內外相關報道偏低[11-12]；病理證實為急性排斥反應患者臨床表現(xiàn)以少尿、血尿和移植腎功能迅速減退等；慢性細胞性排斥反應、慢性體液性排斥反應患者以不同的蛋白尿、移植腎腫脹、慢性移植腎功能減退等為臨床表現(xiàn)；而慢性移植腎腎病、移植腎小球病、移植腎交界性病變、IgA腎病、FSGS、膜性腎病等患者以大量蛋白尿、血尿、高血壓、貧血、“爬行肌酐”等為特點；CNI腎毒性如CsA、FK506等免疫抑制劑腎中毒，臨床表現(xiàn)為尿量正?；蜉p度減少，而腎功能異常，病理表現(xiàn)為腎小管上皮細胞等立方空泡變性；移植腎活檢病理結果證實移植腎凝固性壞死、草酸鈣鹽腎病、C1q病和移植腎淀粉樣變患者往往表現(xiàn)為短期內移植腎功能惡化，預后差?？梢?，臨床表現(xiàn)和移植腎病理損傷呈正相關，癥狀越復雜，移植腎病理損傷程度越重；移植腎臟病的臨床特點與病理類型具有良好的相關性。

綜上所述，移植腎病理為判斷移植腎損傷提供了重要依據(jù)，要重視移植腎活檢，加強臨床病理學特征研究，對制定基于移植腎病理的移植腎臟病個體化治療方案具有十分重要的意義。然而，移植腎活檢為有創(chuàng)性操作，不能用于常規(guī)動態(tài)觀察病情變化，并非每一個患者都適合并愿意接受這項檢查，在臨床中常常需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)來推測移植腎損傷的程度，為移植腎臟病的治療及評估預后提供可靠的依據(jù)。然而，本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對較小，可能存在一定的偏倚。關于移植腎臟病臨床與病理的相關性尚需進一步深入研究，以便更好的依據(jù)臨床癥狀來判斷移植腎病理損傷程度，提高移植腎臟病的診治水平。