羅玉萍，黃官友，趙淑云,2*

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽(yáng) 550001；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴陽(yáng) 550004)

卵泡期高孕激素狀態(tài)下促排卵(progestin primed ovarian stimulation，PPOS)方案是指口服外源性孕激素抑制促黃體生成素(LH)峰的促排卵方案，該方案由匡延平教授于2015年首次提出[1]。PPOS方案不僅可有效抑制早發(fā)LH峰、降低卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率，而且方便經(jīng)濟(jì)，是卵巢儲(chǔ)備功能減退(DOR)患者及高齡患者的理想促排卵方案[2-8]，與其他促排卵方案相比對(duì)早發(fā)LH峰控制更好，其臨床結(jié)局可能更優(yōu)。臨床應(yīng)用于PPOS方案的孕酮類藥物有醋酸甲羥孕酮(medroxyproges acetate，MPA)、安琪坦及地屈孕酮(dydrogesterone)3種[4-7]。MPA是一種人工合成的孕激素，是PPOS方案中最早使用的孕激素類藥物，但因其存在安全性等問(wèn)題，促使人們考慮其他孕激素的替代應(yīng)用。本研究旨在比較地屈孕酮及MPA在PPOS方案中的應(yīng)用效果，以探討地屈孕酮在PPOS方案中代替MPA的可能性。

資料及方法

一、研究對(duì)象

采用回顧性分析方法，選取2017年1月至2020年1月就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生殖中心行PPOS方案促排卵患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：PPOS方案促排卵；凍融胚胎移植(FET)，移植周期為第一周期；移植胚胎為Ⅰ、Ⅱ級(jí)卵裂胚或優(yōu)質(zhì)囊胚；周期資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：夫婦雙方外周血染色體核型不正常；婦科檢查、婦科B超、宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)生殖器異常(宮腔粘連、子宮畸形等)；自身免疫性疾??；男方重度少/弱/畸形精子癥。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的468周期。根據(jù)PPOS方案中孕激素不同分為地屈孕酮組(174周期)和MPA組(294周期)。

二、診療回顧

1.PPOS方案：(1)地屈孕酮組：在月經(jīng)第2～4天開(kāi)始給予注射用尿促性素(HMG，樂(lè)寶得，珠海麗珠)或基因重組FSH(果納芬，默克雪蘭諾，瑞士；普麗康，歐加農(nóng)，荷蘭)225～300 U/d促排卵，同時(shí)口服地屈孕酮片(達(dá)芙通，雅培，荷蘭)40 mg，至HCG扳機(jī)日；(2)MPA組：在月經(jīng)第2～4天開(kāi)始給予尿促性素(樂(lè)寶得)或基因重組FSH(果納芬/普麗康)225～300 U/d促排卵，同時(shí)口服MPA(安宮黃體酮，浙江仙琚)6～10 mg，至HCG扳機(jī)日。兩組患者達(dá)到扳機(jī)標(biāo)準(zhǔn)后(至少1個(gè)卵泡≥17 mm)，于當(dāng)晚注射HCG(珠海麗珠)250 μg+曲普瑞林(GnRH-a，益普生，法國(guó))0.2 mg，約36 h后在超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。采用常規(guī)IVF受精，卵裂胚或囊胚擇優(yōu)全胚冷凍。

2.FET周期內(nèi)膜準(zhǔn)備：(1)自然周期：適用于月經(jīng)規(guī)律、排卵正常的患者。月經(jīng)第10～12天開(kāi)始B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育；連續(xù)血清激素監(jiān)測(cè)提示LH峰出現(xiàn)后24～36 h為排卵時(shí)間，B超監(jiān)測(cè)至排卵后進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化(口服地屈孕酮片10～20 mg bid × 3 d)；內(nèi)膜轉(zhuǎn)化后的2～3 d行胚胎解凍移植。(2)人工周期：對(duì)月經(jīng)周期不規(guī)律或無(wú)排卵者，于月經(jīng)周期第2～3天或注射GnRH-a 14～28 d行B超檢查提示卵巢為基礎(chǔ)狀態(tài)(子宮內(nèi)膜厚度<5 mm，無(wú)≥10 mm卵泡)，予補(bǔ)佳樂(lè)(戊酸雌二醇，拜耳，德國(guó))或芬嗎通(雌二醇，雅培，荷蘭)4～8 mg/d，一周后B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況；B超監(jiān)測(cè)提示子宮內(nèi)膜≥7 mm、E2≥100 pmol/L且孕酮(P)≤3.18 mmol/L時(shí)進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化；口服地屈孕酮片(10～20 mg bid×4 d)進(jìn)行黃體支持；于內(nèi)膜轉(zhuǎn)化后的4 d行解凍胚胎移植。

三、分析指標(biāo)

患者基線資料；促排卵資料；FET臨床結(jié)局。

本研究?jī)H采用兩種孕激素促排卵所獲得胚胎的首次移植周期計(jì)算臨床妊娠率、流產(chǎn)率等妊娠情況。優(yōu)胚率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù)×100%；正常受精率=2PN受精卵數(shù)/獲卵數(shù)×100%；移植周期占比=移植周期數(shù)/取卵周期數(shù)×100%；周期獲卵率=獲卵周期數(shù)/取卵周期數(shù)×100%；冷凍周期率=冷凍周期數(shù)/取卵周期數(shù)×100%；重復(fù)取卵率=重復(fù)取卵周期數(shù)/取卵周期數(shù)×100%；剩余胚胎率=剩余胚胎數(shù)/總胚胎數(shù)×100%；胚胎種植率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/胚胎移植周期×100%；生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/胚胎移植周期×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/胚胎移植周期×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料

共納入468個(gè)PPOS促排卵周期。其中，未獲卵31周期；獲卵437周期，均行全胚冷凍。

按照PPOS方案中孕激素的不同，分為：地屈孕酮組174周期，13例患者重復(fù)取卵，未獲卵19周期，獲卵155周期，解凍移植97周期；MPA組294周期，40例患者重復(fù)取卵，未獲卵12周期，獲卵282周期，解凍移植156周期。

兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕年限、基礎(chǔ)LH水平、DOR率、Gn天數(shù)、竇卵泡數(shù)等一般情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；地屈孕酮組基礎(chǔ)FSH水平顯著高于MPA組(P<0.05)，Gn用量顯著小于MPA組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

二、PPOS促排卵及受精/胚胎培養(yǎng)結(jié)局比較

兩組患者間HCG日LH水平、HCG日內(nèi)膜、獲卵數(shù)、重復(fù)取卵率、周期獲卵率、正常受精率、優(yōu)胚率、移植周期占比、冷凍周期率等比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)；且兩組患者均未出現(xiàn)早發(fā)LH峰及中/重度OHSS。

表2 兩組患者促排卵結(jié)局的比較

三、FET臨床結(jié)局比較

地屈孕酮組和MPA組分別進(jìn)行了97周期和156周期FET。兩組間剩余胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、活產(chǎn)率等臨床結(jié)局比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者FET臨床結(jié)局比較(%)

討 論

控制性促排卵過(guò)程中，LH過(guò)高或出現(xiàn)早發(fā)LH峰，可引起卵泡過(guò)早黃素化，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局和增加周期取消率，因此早發(fā)LH峰是臨床工作者在促排卵過(guò)程中面臨的重大問(wèn)題，也是導(dǎo)致周期取消的主要原因[6-7]。MPA為孕激素類藥物，能對(duì)下丘腦產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑥亩种拼贵w前葉促黃體生成素的合成與釋放[8]。在PPOS方案中MPA的使用雖然取得一定效果，但存在對(duì)垂體抑制較深、Gn用量大、時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)[1]。目前關(guān)于MPA用于卵巢刺激安全性的證據(jù)是有限的[9]。雖有研究表明MPA不增加子代先天性畸形率，但研究樣本較少，且MPA在動(dòng)物試驗(yàn)中存在劑量相關(guān)的致畸性和毒性[10]，其安全性仍存在很大爭(zhēng)議。

地屈孕酮是從植物中提取，已被廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療，如子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)失調(diào)、反復(fù)流產(chǎn)以及黃體功能不全等[11]。地屈孕酮作為天然孕酮的立體異構(gòu)體，對(duì)孕酮受體有高選擇性，相對(duì)于MPA，地屈孕酮副作用較小，口服吸收好，更易被患者所接受，且對(duì)血清孕激素水平的檢測(cè)沒(méi)有影響，因此也就不會(huì)干擾排卵或者黃素化的判斷[12-13]。有研究表明，促排卵過(guò)程中使用地屈孕酮，其所營(yíng)造的高孕激素狀態(tài)并沒(méi)有影響到卵泡的發(fā)育及胚胎的質(zhì)量，對(duì)助孕結(jié)局可能無(wú)負(fù)面影響[14]。一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，在PPOS方案中應(yīng)用地屈孕酮不影響新生兒結(jié)局或增加先天畸形風(fēng)險(xiǎn)，且可獲得與MPA相當(dāng)?shù)穆涯讣?xì)胞回收率和妊娠結(jié)局[15]。更有研究表明，與MPA相比，地屈孕酮給藥可產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量的高質(zhì)量胚胎和妊娠結(jié)局，且從長(zhǎng)期安全性考慮，在卵巢刺激期間，地屈孕酮比MPA更安全[9]。

本研究比較了PPOS方案中地屈孕酮和MPA的治療效果，結(jié)果表明兩組患者基線數(shù)據(jù)(年齡、BMI、基礎(chǔ)LH等)基本相似；兩組間促排卵及受精/培養(yǎng)結(jié)局(獲卵數(shù)、周期獲卵率、重復(fù)取卵率、正常受精率、優(yōu)胚率、移植周期占比、冷凍周期率)以及FET妊娠結(jié)局(剩余胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、活產(chǎn)率)比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。PPOS方案中兩種孕激素的使用均無(wú)早發(fā)LH峰和中重度OHSS發(fā)生，說(shuō)明采用這兩種孕激素的PPOS方案均能有效抑制早發(fā)LH峰、降低OHSS發(fā)生率。相對(duì)于MPA組而言，地屈孕酮組的基礎(chǔ)FSH明顯升高，而促排卵過(guò)程中Gn用量明顯降低。在地屈孕酮組年齡略大、基礎(chǔ)FSH水平較高的情況下，能取得與MPA組相似的臨床結(jié)局，提示在PPOS方案中地屈孕酮的治療效果與MPA相似，甚至可能更好；同時(shí)，在這種情況下地屈孕酮組的Gn用量不是高于MPA組，而是明顯低于MPA組，提示在PPOS方案中使用地屈孕酮能明顯減少Gn使用量。兩組患者的臨床妊娠率、活產(chǎn)率偏低，可能與患者的年齡偏大(平均年齡39歲)、大于35歲患者的構(gòu)成比較高(>77%)、DOR率較高(>89%)有關(guān)。

綜上所述，在PPOS方案中地屈孕酮與MPA的治療效果相當(dāng)，但使用地屈孕酮可明顯減少Gn用量、且安全性更高，有望在PPOS方案中使用地屈孕酮替代MPA。但本研究樣本量較小，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)。