葉正華 賈冕 葉暉 高明松

〔摘要〕 目的 基于中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫和SooPAT專利數(shù)據(jù)庫信息，分析甲狀腺功能亢進癥中藥專利復方用藥規(guī)律。方法 使用中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫、SooPAT專利數(shù)據(jù)庫檢索治療甲狀腺功能亢進癥的中藥專利復方，應用古今醫(yī)案云平臺（V2.2.3）統(tǒng)計中藥應用頻次，并采用聚類分析、關聯(lián)分析方法探討其藥物配伍、配對規(guī)律。結果 共納入110個治療甲狀腺功能亢進癥的中藥專利復方。藥物屬性頻次分析顯示，藥性以苦寒、甘寒為主，多歸于肝經(jīng)、肺經(jīng);高頻應用前10位的中藥為夏枯草、牡蠣、白芍、黃芪、生地黃、海藻、當歸、麥冬、玄參、柴胡;關聯(lián)規(guī)則算法共得到常用藥對11對，海藻-昆布、海藻-昆布-夏枯草兩組藥物支持度在15%以上;對用藥頻次前30位的藥物進行聚類分析得到六類組方;復雜網(wǎng)絡分析得到26味藥物組成的核心網(wǎng)絡，夏枯草-牡蠣為最強鏈接藥對，夏枯草-海藻次之。結論 甲狀腺功能亢進癥中藥專利復方以散結消癭為主要治法，佐以清熱、軟堅、化痰，代表性藥物為夏枯草、海藻、昆布、牡蠣。

〔關鍵詞〕 甲狀腺功能亢進癥;復方;專利;聚類分析;關聯(lián)分析;夏枯草

〔中圖分類號〕R255.9? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.014

Analysis on Characteristics of Traditional Chinese Patent Compound for Hyperthyroidism

YE Zhenghua1， JIA Mian2， YE Hui3， GAO Mingsong1*

（1. Wuhan No.1 Hospital， Wuhan， Hubei 430022， China; 2. Traditional Knowledge Protecting Center， World Federation of

Chinese Medicine Societies， Beijing 100101， China; 3. Peking University First Hospital， Beijing 100034， China）

〔Abstract〕 Objective To analyze the characteristics of traditional Chinese patent compounds for hyperthyroidism base on the China Knowledge Network Infrastructure （CNKI） database and the SooPAT database. Methods Data of traditional Chinese medicine （TCM） patent compounds for hyperthyroidism were searched and screened in CNKI database and the SooPAT database. Frequency counting， cluster analysis and association analysis of TCM were performed using Ancient and Modern Medical Case Cloud Platform （V2.2.3） to mine and reveal the consisting rules and characteristics of these patent compounds. Results 110 TCM patent compounds for hyperthyroidism were enrolled. Drug attribute frequency analysis showed the herbs were predominantly bitter， cold， and sweet in properties， and mainly passed through liver and lung meridian. The top 10 frequent herbs were Xiakucao （Prunellae Spica）， Muli （Ostreae Concha）， Baishao （Paeoniae Radix Alba）， Huangqi （Astragali Radix）， Shengdihuang （Rehmanniae Radix）， Haizao （Sargassum）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Maidong （Ophiopogonis Radix）， Xuanshen （Scrophulariae Radix）， Chaihu （Bupleuri Radix）. Association analysis revealed 11 pairs of herbs， the combinations of Haizao （Sargassum）-Kunbu （Laminariae Thallus Eckloniae Thallus）， Haizao （Sargassum）-Kunbu （Laminariae Thallus Eckloniae Thallus）-Xiakucao （Prunellae Spica） had over 15% support rating. Cluster analysis based on top 30 herbs concluded 6 kinds of formulations. Network analysis generated a core network with 26 herbs， in which Xiakucao （Prunellae Spica）-Muli （Ostreae Concha） has the strongest connection， followed by Xiakucao （Prunellae Spica）-Haizao （Sargassum）. Conclusion The main effect of traditional Chinese patent compounds for hyperthyroidism was dispersing goiter and dissipating binds， accompanied with clearing heat， softening hard and resolving phlegm. The primary herb were Xiakucao （Prunellae Spica）， Haizao （Sargassum）， Kunbu （Laminariae Thallus Eckloniae Thallus）， Muli （Ostreae Concha）.

〔Keywords〕 hyperthyroidism; compound; patent; cluster analysis; association analysis; Xiakucao （Prunellae Spica）

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是由于甲狀腺激素合成和分泌增加，引起循環(huán)中甲狀腺激素分泌過多的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為神經(jīng)、循環(huán)等多系統(tǒng)興奮及代謝亢進。甲亢的治療方法包括抗甲狀腺藥物、放射性碘治療和手術治療，但不良反應較常見，且依然存在復發(fā)及繼發(fā)性甲狀腺功能減退的問題[1]。中醫(yī)沒有甲亢病名，甲狀腺疾病通?；\統(tǒng)稱之為“癭病”，根據(jù)病因及表現(xiàn)的不同，則有“癭囊”“癭瘤”“癭氣”等不同稱謂。中醫(yī)藥在緩解甲亢相關癥狀、改善甲狀腺激素水平、調節(jié)自身免疫反應、減少抗甲狀腺藥物不良反應等方面發(fā)揮積極的作用[2]，并隨著對甲亢病機的認識發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出新的方藥。本文基于國內專利申請數(shù)據(jù)庫，分析甲亢中藥復方專利及其用藥規(guī)律，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1? 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫（https：//www.cnki.net/）、SooPAT專利數(shù)據(jù)庫（http：//www.soopat.com/），以專利名稱包含“甲亢”“甲狀腺功能亢進癥”模糊檢索相關發(fā)明專利，通過閱讀題目和摘要，篩選治療甲亢的中藥復方發(fā)明專利。數(shù)據(jù)檢索不設起始日期，截止日期為2020年6月7日。

1.2? 納入標準

（1）主治疾病為甲亢;（2）科技發(fā)明專利;（3）專利信息完整公布藥物組成。

1.3? 排除標準

（1）藥物為僅由中藥提取物組成的復方或單味中藥;（2）以各類形式重復申請且藥物組成相同的專利復方;（3）給藥途徑明確為非口服給藥方式;（4）復方中含有已禁用藥物，不宜臨床使用。

1.4? 數(shù)據(jù)提取方法及中藥名稱規(guī)范

根據(jù)納入及排除標準，由兩名研究者獨立進行專利信息篩選，提取發(fā)明專利名稱、申請?zhí)柤爸兴帍头浇M成。核對、補充、去重后，對藥物名稱進行規(guī)范化處理。參照《中華人民共和國藥典（2020年版）》[3]統(tǒng)一同一藥物的不同名稱，如仙靈脾統(tǒng)一改為淫羊藿，白菊花改為菊花等;對同一藥物由于不同炮制而產生不同藥性者，則不予以統(tǒng)一命名，如生地黃、熟地黃。

1.5? 數(shù)據(jù)處理及分析

數(shù)據(jù)采用Microsoft Excel軟件雙人錄入比對，構成原始數(shù)據(jù)庫。并按要求將數(shù)據(jù)導入古今醫(yī)案云平臺客戶端（V2.2.3），將提取的數(shù)據(jù)導入分析池，應用該平臺數(shù)據(jù)挖掘功能，統(tǒng)計藥物頻次，并進行聚類分析;同時將數(shù)據(jù)轉化為事務型數(shù)據(jù)，建立分析矩陣，導入IBM SPSS Modeler 18.0進行復雜網(wǎng)絡分析、關聯(lián)規(guī)則分析（最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為80%）。

2 結果

2.1? 專利情況

共納入110個中藥專利復方，包含藥物種類416種。110件專利申請中，20件專利獲授權，但僅有6件專利為有效授權狀態(tài)，其他14件曾獲授權但因未繳年費為無權狀態(tài);76件未獲得授權（駁回19件，撤回9件，視為撤回48件）;14件處于審查階段（2件公開，12件實質審查），有效授權專利僅占5.6%。

2.2? 用藥性味歸經(jīng)分析

110個中藥專利復方用藥總頻次1 537次，最小復方由2味藥物組成，最大復方由33味藥物組成。對藥物性味歸經(jīng)進行頻次統(tǒng)計，結果顯示，四氣中，寒性321次、微寒性295次、平性244次、溫性236次，熱、大熱、微溫、涼性藥物頻次未超過80次;五味中，苦味564次、甘味518次、辛味387次、咸味206次，酸味111次，其他藥味頻次未超過100次;藥物歸經(jīng)中，肝經(jīng)692次、肺經(jīng)469次、脾經(jīng)397次、腎經(jīng)389次、胃經(jīng)346次、心經(jīng)318次，其他歸經(jīng)頻次未超過300次。見圖1。

2.3? 用藥頻次分析

110個中藥專利復方中，應用頻次最多的藥物為夏枯草，共計57次，占全部處方數(shù)量的51.8%，前10味藥物所占處方數(shù)量比例均超過25%。排名前30位的中藥中，清熱藥：夏枯草、生地黃、知母、牡丹皮;補虛藥：黃芪、白芍、當歸、玄參、甘草、麥冬、山藥、白術、黨參、鱉甲、何首烏、枸杞子;安神藥：牡蠣、酸棗仁;化痰藥：海藻、昆布、黃藥子、浙貝母、半夏;活血化瘀藥：丹參、三棱、莪術;解表藥：柴胡;利水滲濕藥：茯苓、澤瀉;收斂藥：五味子。見表1。

2.4? 關聯(lián)規(guī)則分析

應用關聯(lián)規(guī)則算法，去除重復組合，共得到支持度大于10%的藥物組合11對。核心藥物包括夏枯草、海藻、昆布、牡蠣、山藥、當歸、浙貝母、生地黃、黃芪、白芍、茯苓、黃藥子、玄參13味藥物，其中支持度最高的藥對為海藻-昆布，其次支持度大于15%的藥物組合為海藻-昆布-夏枯草。見表2。

2.5? 聚類分析

對用藥頻次前20位的藥物進行聚類分析，讀取分類時最低讀取至第三級，可分為六類。第一類：夏枯草;第二類：白芍、麥冬;第三類：黃芪、生地黃、牡蠣、玄參;第四類：甘草;第五類：當歸、海藻、昆布;第六類：浙貝母、柴胡、黃藥子、丹參、白術、黨參、茯苓、山藥、鱉甲。見圖2。

2.6? 復雜網(wǎng)絡分析

通過IBM SPSS Modeler網(wǎng)絡分析模塊，以弱鏈上限10、強鏈下限100為條件篩選核心藥物，構建復雜網(wǎng)絡分析圖。結果共得到由26味藥物組成的核心網(wǎng)絡，夏枯草-牡蠣為最強鏈接藥對，夏枯草-海藻次之，其他鏈接強度相對較明顯的藥對還有夏枯草-白芍、生地黃-黃芪、夏枯草-浙貝母等。見圖3。

3 討論

甲亢初起多實證，病久則由實致虛，尤以陰虛、氣虛為主，以致成為虛實夾雜之證[4]。近年來，對甲亢的病因病機認識亦有肝郁、邪毒、痰火等觀點[2]，但總不離本虛標實、陰虛陽亢。中醫(yī)學在豐富的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)了治療癭病的針對性藥物，本研究從中藥專利復方入手，通過計算藥物使用頻次，對藥物進行聚類分析和關聯(lián)分析，分析治療甲亢的中藥復方組成規(guī)律。

藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計顯示，治療甲亢用藥以苦、寒、甘為主，入肝經(jīng)者藥物最多?？嘁詾a火、燥濕，寒以清熱、瀉火，甘以滋補、和中，從而達到瀉火解毒、和中緩急的功效。藥物頻次統(tǒng)計顯示，應用頻率最高的藥物為夏枯草，該藥辛、苦、寒，入肝、膽經(jīng)，有清肝火、散郁結之功效，是治療瘰疬痰核的要藥。《本草圖解》曰：“此草補養(yǎng)厥陰血脈，又能疏通結氣，目痛瘰疬，皆系肝證，故建神功。”研究[5-6]顯示，該藥具有免疫調節(jié)、抗炎作用，可降低TPOAb、TGAb、TRAb水平。夏枯草的中成藥制劑也在甲狀腺疾病中廣泛應用[7-8]。高頻應用前10位的中藥總以養(yǎng)陰、清熱、散結為主。

關聯(lián)規(guī)則分析顯示，支持度最高的藥對為海藻-昆布，置信度最高的藥物組合為海藻-昆布-牡蠣，此3味藥常相互配伍使用。關聯(lián)規(guī)則所得藥物組合以夏枯草、海藻、昆布、牡蠣為核心，同當歸、浙貝母、生地黃、黃芪、白芍、茯苓、黃藥子、玄參等藥物相互組合，整體體現(xiàn)化痰散結、益氣養(yǎng)陰的功效。仝小林院士認為，甲亢宜用夏枯草、黃藥子、五味子，夏枯草清肝解毒、散結消腫，黃藥子涼血降火、消癭解毒，五味子酸斂益陰、滋養(yǎng)肝血[9]。劉媛等[10]認為甲亢不同的證型中存在內火、痰凝的共同病機，夏枯草-半夏藥對的配伍功在清熱散結，清火而不滯氣血，化痰而不傷陰液。

聚類分析中，夏枯草為一類，多作為君藥或臣藥。甘草為一類，其調和諸藥，多為使藥。白芍、麥冬為一類，重在斂陰平肝、養(yǎng)陰生津。黃芪、生地黃、牡蠣、玄參為一類，益氣養(yǎng)陰、涼血散結，其中牡蠣善于重鎮(zhèn)安神，更宜于甲亢合并失眠、心悸等癥應用，如柴胡加龍骨牡蠣湯、牡蠣散等[11-12];徐蓉娟治療橋本甲狀腺炎亦常用生牡蠣-浙貝母藥對，化痰軟堅散結[13]。當歸、海藻、昆布一組，長于活血散結，經(jīng)典方劑如海藻玉壺湯;也有報道含海藻的自擬方劑可降低甲狀腺素水平、緩解甲亢相關癥狀[14]。第六類藥物則為浙貝母、柴胡、黃藥子、丹參、白術、黨參、茯苓、山藥、鱉甲，其中白術、黨參、茯苓、山藥，共奏健脾散結、理氣活血之功效。

復雜網(wǎng)絡分析中，夏枯草-牡蠣為最強鏈接藥對，夏枯草-海藻次之，二者皆為軟堅散結代表藥對;在其后的鏈接較強藥對中，夏枯草-白芍、生地黃-黃芪、夏枯草-浙貝母以軟堅散結、養(yǎng)陰益氣為法，或可作為甲亢治療中的常用乃至核心藥對。

本研究所納入的專利中，有效授權的數(shù)量十分有限，或專利獲得授權后未進行有效的維護，這與現(xiàn)有的其他中藥復方專利的現(xiàn)狀一致[15]，呈現(xiàn)申報數(shù)量大，但無效和過期專利多的缺陷[16]。另外，由于中藥復方專利一般是比照“有協(xié)同作用的組合物和制備方法”進行申請和審查，對其有效性的考察不足，不能真正反映中藥復方的效應[17]。本研究也發(fā)現(xiàn)諸多專利僅以小樣本的臨床觀察為申報數(shù)據(jù)，與臨床應用要求的高質量相差甚遠。

從上述分析可見，治療甲亢的中藥復方以散結消癭為主要治法，或清熱解毒散結，或軟堅散結，或化痰散結，同時輔以益氣養(yǎng)陰、理氣活血。其核心藥物為夏枯草。復方專利申報的局限性在于甲亢的病因在專利申請信息中心不夠明晰，筆者認為對甲亢合并甲狀腺腫、Graves病、橋本甲狀腺炎的治療可以散結為主，而對于甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎引起的甲亢，或可以清熱涼血治療為主;也有學者注重益氣，或酸甘養(yǎng)陰、軟堅散結，在治療甲亢的同時可保護肝功能[18-19]。另外，對于伴有碘攝取偏高、無放射性碘攝取的患者，藥物應用也應有所區(qū)分，如含碘中藥的應用需要斟酌考慮[20]。基于專利申請信息的中藥復方用藥規(guī)律分析，在一定程度上對甲亢處方用藥信息進行了補充，對臨床有一定意義，但在應用時應病證結合，精準辨證用藥，方可執(zhí)簡馭繁，取得良好的療效。

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