周立新 王兆艷 張穎 谷巍 路玉李

(衡水市人民醫(yī)院 1內(nèi)分泌科，河北 衡水 053000；2老年病二科)

糖尿病的發(fā)病機(jī)制和病因目前尚未完全闡明，胰島素抵抗是2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病原因之一。研究表明〔1〕，T2DM易感個(gè)體因各種因素導(dǎo)致先天性免疫系統(tǒng)被激活，多種炎性因子產(chǎn)生導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生，包括T2DM、肥胖、高脂血癥等。瘦素是脂肪組織分泌的一種蛋白質(zhì)類激素，可發(fā)揮降低食欲、促進(jìn)新陳代謝和能量消耗的作用，肥胖與血清瘦素水平升高有關(guān)〔2〕。肥胖個(gè)體脂肪組織代謝活躍，可能是導(dǎo)致其慢性炎癥的原因，炎癥過程參與T2DM的發(fā)病機(jī)制，長期慢性炎癥最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生〔3〕。腫瘤壞死因子(TNF)-α是公認(rèn)的參與胰島素抵抗和T2DM發(fā)病機(jī)制的促炎性細(xì)胞因子，有研究〔4〕表明，TNF-α降低了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(主要分布于脂肪細(xì)胞、骨骼肌及心肌)的表達(dá)。TNF-α通過誘導(dǎo)胰島素受體底物1及其絲氨酸磷酸化發(fā)揮抑制外周胰島素作用，從而導(dǎo)致胰島素抵抗〔5〕。本研究探究初發(fā)T2DM老年患者體重指數(shù)(BMI)、血清TNF-α與胰島素抵抗間的關(guān)聯(lián)性，探究了肥胖與非肥胖T2DM患者胰島素抵抗間是否存在差異性，旨在為T2DM臨床防治及血糖控制監(jiān)測中提供有效的生物學(xué)指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1一般資料 選擇2018年11月至2019年11月于衡水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院新診斷的2型糖尿病(T2DM)老年患者，患者年齡≥60歲，符合入選標(biāo)準(zhǔn)者共158例作為研究組，選擇100例健康者作為對(duì)照組，根據(jù)BMI值將研究組分為肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)和非肥胖組(BMI<28.0 kg/m2)。研究組患者均為初發(fā)患者并符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。排除合并有嚴(yán)重肝腎功能不全、近期有嚴(yán)重感染、心血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，排除患有精神障礙無法正常溝通的患者。研究對(duì)象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過。

1.2研究方法 收集所有研究對(duì)象的基本資料，包括年齡、腰圍、臀圍等，計(jì)算腰臀比(WHR)。采用人體成分分析儀測量人體成分，測量體重，計(jì)算BMI；測量人體體脂(BF)含量并計(jì)算百分比(BF%)。收集所有研究對(duì)象的空腹靜脈血，測量糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)值、空腹胰島素(FINS)水平、TNF-α水平、瘦素水平，采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FINS×FBG)/22.5；胰島β細(xì)胞功能 (HOMA-β)=20×FINS/(FBG-3.5)。比較研究組和對(duì)照組各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)間的差異，比較研究組兩個(gè)亞組(肥胖組和非肥胖組)間各項(xiàng)指標(biāo)間的差異性，分析胰島素抵抗與各項(xiàng)指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床基本資料的比較 研究組和對(duì)照組年齡、性別比之間均無顯著差異，研究組BMI、WHR、BF、BF(%)均顯著大于對(duì)照組(P均<0.05)。肥胖組和非肥胖組性別比、年齡間無顯著差異，肥胖組BMI、WHR、BF、BF(%)均顯著大于非肥胖組(P<0.05)，見表1。

表1 研究組和對(duì)照組、肥胖組和非肥胖組臨床基本資料的比較

2.2臨床生化指標(biāo)的比較 研究組TNF-α、FBG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-B、瘦素水平與對(duì)照組比較具有顯著差異(P<0.05)。肥胖組BMI值、WHR、BF、BF(%)、TNF-α、FBG、HbA1c、HOMA-IR及HOMA-B均顯著大于非肥胖組(P<0.05)，見表2。

表2 研究組與對(duì)照組、肥胖組和非肥胖組生化指標(biāo)的比較

2.3TNF-α與胰島素抵抗指標(biāo)間的相關(guān)性 TNF-α與HOMA-IR(r=0.374，P=0.016)及HbA1c(r=0.329，P=0.038)呈顯著正相關(guān)。

3 討 論

胰島素是參與人體糖類、脂類及蛋白質(zhì)代謝的重要激素，在人體內(nèi)發(fā)揮促進(jìn)葡萄糖向骨骼肌和脂肪組織細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，促進(jìn)糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成，抑制糖異生、糖原分解、脂質(zhì)動(dòng)員、蛋白質(zhì)分解等作用〔7〕。胰島素抵抗指的是機(jī)體對(duì)胰島素的生物學(xué)反應(yīng)下降的生理學(xué)狀態(tài)，被認(rèn)為是T2DM發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。遺傳因素、肥胖、炎癥、脂肪代謝障礙、線粒體功能異常等均是胰島素抵抗發(fā)生的主要影響因素〔8〕。

近年來，炎性反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為糖尿病是一種免疫性的炎性反應(yīng)性疾病，TNF-α參與炎癥及免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)，并影響糖脂代謝〔9〕。本研究結(jié)果表明初發(fā)T2DM已有炎癥因子參與，患者體內(nèi)炎癥水平與健康者間存在差異性。有研究〔10〕表明，局部注射TNF-α則導(dǎo)致下肢葡萄糖攝取率增加，表明TNF-α參與糖代謝，可能在胰島素抵抗、糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。有研究〔11〕認(rèn)為TNF-α能抑制IRS-1磷酸化進(jìn)而導(dǎo)致肝臟、脂肪細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗。

有研究結(jié)果〔12〕表明，糖尿病患者血清TNF-α水平顯著升高，說明T2DM患者炎性水平與體重關(guān)系密切。有研究〔13〕結(jié)果表明，TNF-α和脂肪細(xì)胞Nesfatin-1相互作用，參與長期高血糖、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的血糖自穩(wěn)調(diào)節(jié)機(jī)制。有動(dòng)物研究〔14〕表明，中和血清TNF-α水平的肥胖大鼠，脂肪組織的分解代謝增加。另一研究〔15〕結(jié)果表明，TNF-α導(dǎo)致的胰島素抵抗、T2DM的發(fā)生發(fā)展與肥胖間存在顯著的相關(guān)性，與本研究結(jié)論一致。同時(shí)有研究〔16〕表明，肥胖T2DM患者血清TNF-α水平與內(nèi)臟脂肪含量間存在相關(guān)性，血糖水平急性降低的患者其TNF-α水平不會(huì)立即受到影響。本研究選擇的研究對(duì)象均為初發(fā)患者，且發(fā)現(xiàn)血清TNF-α水平與HbA1c值間存在顯著的正相關(guān)性，意味著通過血清TNF-α水平可監(jiān)測T2DM患者血糖控制水平。

本研究結(jié)果表明，T2DM患者的BMI值顯著大于健康對(duì)照組，肥胖患者長期攝入高熱高脂食物、體力活動(dòng)減少，導(dǎo)致血糖值顯著升高，刺激胰島細(xì)胞分泌大量的胰島素細(xì)胞來調(diào)節(jié)血糖，長期高血糖狀態(tài)則導(dǎo)致胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)過重、胰島細(xì)胞功能下降，最終導(dǎo)致機(jī)體胰島調(diào)節(jié)失衡〔17〕。脂肪細(xì)胞是儲(chǔ)存脂肪的主要場所，胰島素抵抗個(gè)體中，肝臟、肌肉等細(xì)胞內(nèi)脂肪含量均顯著增多，可引起慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性因子如TNF-α等顯著增加；炎癥因子激活氨基末端激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK/SAPK)途徑抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路〔18～20〕。

有研究〔21〕對(duì)BMI和瘦素進(jìn)行了線性回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI為24.6 kg/m2時(shí)，是瘦素水平顯著升高的閾值點(diǎn)。