任 敏，洪 山

(廈門市第五醫(yī)院兒科，福建 廈門 361101)

川崎病(KD)是兒科常見急性發(fā)熱出疹性疾病之一，多見于6歲及以下嬰幼兒，患兒以全身中小血管非特異性炎性反應(yīng)為主要臨床特征，尤以冠狀動脈病變最為危重，嚴(yán)重者出現(xiàn)冠狀動脈瘤甚至死亡[1]。國內(nèi)外診療指南推薦KD患兒標(biāo)準(zhǔn)治療方案為丙種球蛋白(IVIG)靜脈輸注+阿司匹林口服，但臨床報道顯示，超過15% KD患兒治療后病情控制效果欠佳，藥物反應(yīng)性較差，且出現(xiàn)冠狀動脈損傷概率也更高。目前針對IVIG無反應(yīng)型KD患兒臨床多通過加用糖皮質(zhì)激素沖擊治療以提高療效，同時強(qiáng)化抗血栓藥物應(yīng)用重要性亦獲得醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可[2]。而國外學(xué)者多項報道證實(shí)，氯吡格雷輔助應(yīng)用有助于預(yù)防遠(yuǎn)期動脈血栓形成和降低冠狀動脈病變嚴(yán)重程度，但對于IVIG無反應(yīng)型KD患兒能夠使其獲得更佳的臨床受益仍缺乏相關(guān)前瞻性臨床研究證實(shí)[3]。本文旨在探討聯(lián)合抗血小板方案輔助激素對IVIG無反應(yīng)型KD患兒近遠(yuǎn)期療效及安全性的影響，為臨床治療方案的選擇提供更多循證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2011年3月至2017年10月收治的IVIG無反應(yīng)型KD患兒共60例，根據(jù)治療方案不同分為對照組(34例)和聯(lián)合組(26例)。兩組性別、年齡、體重及發(fā)熱病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《兒科學(xué)》中KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)IVIG治療后36 h體溫≥38 ℃；(3)急性期行初次治療；(4)年齡≤6歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重繼發(fā)感染；(2)病程>2個月；(3)非典型KD；(4)其他導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)異常疾??；(5)凝血功能障礙；(6)重要臟器功能障礙；(7)臨床資料不全。本研究方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，且患兒家長知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法 全部患兒均給予IVIG+潑尼松龍方案，包括：(1)IVIG 2 g/(kg·d)靜脈滴注1 d，再改為1 g/(kg·d)靜脈滴注2 d；(2)潑尼松龍1～2 mg/(kg·d)分次口服，并根據(jù)退熱情況逐步減量至停藥。對照組患兒在上述基礎(chǔ)上加用阿司匹林口服，用藥劑量30 mg/(kg·d)；聯(lián)合組患兒則在對照組基礎(chǔ)上與氯吡格雷口服聯(lián)用治療，用藥劑量1 mg/(kg·d)口服。兩組患兒抗血小板治療時間均為12周。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)記錄患兒退熱、腫大淋巴結(jié)縮小、黏膜彌漫出血減輕及肢體紅斑減輕時間，計算平均值；(2)采用貝克曼UniCel DxH 600型全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行白細(xì)胞(WBC)計數(shù)和血小板(Plt)計數(shù)檢測；(3)采用蘇州艾萊薩生物科技有限公司生產(chǎn)免疫比濁檢測試劑盒進(jìn)行纖維蛋白原(FIB)水平檢測；(4)療程開始后隨訪12個月，記錄患者冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤發(fā)生例數(shù)，計算百分比，其中冠狀動脈擴(kuò)張判定標(biāo)準(zhǔn)為3歲及以下患兒冠狀動脈內(nèi)徑≥2.5 mm，>3～9歲患兒冠狀動脈內(nèi)徑≥3.0 mm；冠狀動脈瘤判定標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈擴(kuò)張形狀異常，且冠狀動脈內(nèi)徑超過4 mm[5]；(5)記錄患兒治療后頭暈頭痛、胃腸道反應(yīng)、瘀點(diǎn)瘀斑及皮疹發(fā)生例數(shù)，計算百分比。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒癥狀緩解時間比較 聯(lián)合組患兒癥狀緩解時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒癥狀緩解時間比較

2.2兩組患兒治療前后WBC、Plt計數(shù)及FIB水平比較 聯(lián)合組患兒治療后WBC、Plt計數(shù)及FIB水平均顯著優(yōu)于對照組治療后及同組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后WBC、Plt計數(shù)及FIB水平比較

2.3兩組患兒隨訪冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤發(fā)生情況比較 聯(lián)合組患兒冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒隨訪冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4兩組患兒毒副作用發(fā)生情況比較 兩組患兒毒副作用發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒藥物毒副作用發(fā)生情況比較

3 討 論

KD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未徹底闡明，其中免疫調(diào)節(jié)異常繼發(fā)炎性細(xì)胞因子及趨化因子合成分泌亢進(jìn)在加重病情方面的重要性已獲得廣泛認(rèn)可[6]。相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究顯示，KD患兒體內(nèi)血小板源性炎癥介質(zhì)刺激血管通透性增加和血小板異常聚集狀態(tài)上升是導(dǎo)致冠狀動脈血栓形成的重要始動因素；同時血小板于受損血管內(nèi)皮處黏附聚集亦可加重血栓病情[7]。近年來國內(nèi)外診療指南已將抗血小板干預(yù)作為KD患兒急性期及恢復(fù)期治療方案的重要組成部分；而IVIG無反應(yīng)型KD遠(yuǎn)期發(fā)生冠狀動脈擴(kuò)張或冠狀動脈瘤風(fēng)險更高，故此類患兒對于抗血小板干預(yù)需求更加迫切[8]。

相關(guān)臨床報道顯示，KD患兒行抗血小板藥物干預(yù)可有效降低遠(yuǎn)期冠狀動脈血栓、擴(kuò)張及動脈瘤發(fā)生風(fēng)險，其中阿司匹林是臨床最為常用的抗血小板藥物之一，其主要通過提高乙酰化環(huán)氧合酶-1活性，抑制前列環(huán)素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)合成分泌而達(dá)到抗血小板效應(yīng)，降低遠(yuǎn)期血栓形成風(fēng)險[9]。但大量臨床報道證實(shí)，單純阿司匹林抗血小板干預(yù)輔助用于IVIG無反應(yīng)型KD患兒治療在降低遠(yuǎn)期冠狀動脈病變發(fā)生風(fēng)險和嚴(yán)重程度方面效果欠佳，隨訪1年總發(fā)生率可達(dá)30%～55%，難以滿足臨床需要[10]。

氯吡格雷屬于高效口服抗血小板藥物，其主要作用機(jī)制為經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素 P450 酶系代謝后不可逆性抑制ADP受體，與血小板表面受體結(jié)合，增強(qiáng)糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物活性，進(jìn)而發(fā)揮高效抗血小板聚集的作用[11]。已有研究顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可有效延緩血管疾病病情進(jìn)展，保護(hù)冠狀動脈及提高遠(yuǎn)期生存率[12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患兒癥狀緩解時間均顯著短于對照組(P<0.05)；聯(lián)合組患兒治療后WBC、Plt計數(shù)及FIB水平均顯著優(yōu)于對照組治療后及同組治療前(P<0.05)；聯(lián)合組患兒冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)，提示聯(lián)合抗血小板方案輔助用于IVIG無反應(yīng)型KD患兒治療在促進(jìn)病情康復(fù)、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度及預(yù)防遠(yuǎn)期冠狀動脈病變發(fā)生方面具有優(yōu)勢。此外，兩組患兒毒副作用發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.05)，則證實(shí)兩種抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用并未加重IVIG無反應(yīng)型KD患兒藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，安全性符合臨床需要。

綜上所述，聯(lián)合抗血小板方案輔助激素治療IVIG無反應(yīng)型KD患兒可有效控制病情進(jìn)展，降低血液黏稠度，預(yù)防冠狀動脈損傷發(fā)生，且安全性值得認(rèn)可。