童海波 代言永 張宏梅

【摘要】繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（Secondary.hyperparathyroidism，.SHPT）作為慢性腎臟疾?。–hronic.kidney.disease，. CKD）的常見并發(fā)癥，通常與血清全段甲狀旁腺激素（intact.parathyroid.hormone，.iPTH）的上調有關。目前臨床上骨化三醇可以有效降低血清iPTH，療效顯著，現已成為維生素D的替代治療。但值得注意的是，骨化三醇治療所伴隨的高鈣血癥和高磷血癥的風險也會隨之逐步增加。帕立骨化醇作為骨化三醇的升級，是一種新型的選擇性維生素D受體激活劑（Vita .D. Receptor.Activators，.VDRAs），它能在顯著降低iPTH的同時，減弱對腸道吸收鈣磷和骨代謝的影響，從而能更少的引發(fā)高血鈣和高血磷癥等不良反應的發(fā)生。為全面了解帕立骨化醇在血液透析（Hemodialysis，.HD）治療合并SHPT患者中的療效，本文將從藥物有效性和安全性兩方面進行綜述。

【關鍵詞】甲狀旁腺功能亢進癥；血液透析；選擇性維生素D受體激動劑；帕立骨化醇

【中圖分類號】R459.5. R582+.1.【文獻標識碼】A.【文章編號】2096-5249（2021）10-0009-03

慢性腎臟疾?。–hronic kidney disease，CKD）是一種代謝性綜合征，主要由腎臟疾病持續(xù)發(fā)展所造成的內環(huán)境失衡所引起，通常伴隨血清鈣（Ca）、磷（P）、甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone， PTH）或維生素D等代謝水平異常。此外，在終末期腎臟病（End stage renal disease，ESRD）中存在的礦物質和骨代謝異常（Chronic kidney disease eral and bone disorders，CKDMBD）已成為了CKD患者心血管疾病頻發(fā)和死亡的重要原因[1]。

繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進（Secondary hyperparathyroidism， SHPT）是ESRD患者的常見并發(fā)癥，在臨床上主要以甲狀旁腺增生和分泌大量PTH為主要特點，磷潴留、低血鈣和活性維生素D缺乏為重要發(fā)病機制。據研究統(tǒng)計，SHPT發(fā)病率正持續(xù)上升[2]，90%以上的ESRD患者選擇透析治療，而50%以上進行血液透析（Hemodialysis，HD）和腹透（Peritoneal dialysis，PD）的CKD患者SHPT發(fā)生的概率最高可達90%。隨著SHPT發(fā)展，患者機體內可能會產生衰竭，例如骨營養(yǎng)不良、血管及軟骨組織發(fā)生鈣化、骨脆性增加等[3]。

維生素D類藥物是治療SHPT常見的一類藥物。維生素D受體激動劑（Vita D receptor activators， VDRAs）可以改善低鈣血癥和PTH的過量分泌。骨化三醇作為維生素D替代治療的一種經典藥物，雖在降低血清iPTH中取得了較好的療效，但常引發(fā)高鈣血癥和高磷血癥，使其應用受阻。為突破骨化三醇的局限性，帕立骨化醇應時而生。它作為一種新型的選擇性VDRAs，在顯著降低iPTH和不良反應發(fā)生率。因此，帕立骨化醇在治療ESRD患者的SHPT方面得到廣泛的應用。本文就近幾年關于帕立骨化醇治療HD合并SHPT患者的療效和安全性進行綜述。

1 SHPT主要藥物治療概述

鑒于不同分期階段的CKD患者體內血清PTH水平會發(fā)生起伏，血清PTH變化會增加患者死亡風險，因此，需及時對這些患者的血清全段甲狀旁腺激素iPTH水平進行動態(tài)評估和早期監(jiān)測。同時，在2017年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中已明確增加以下內容：對于CKD G3a-G5D期患者，建議將升高的血磷降至正常范圍內（2C）；對于CKDG3a-G5D期患者，CKD-MBD的治療應基于全面系統(tǒng)的對鈣、磷及PTH水平的評估。因此，對于使用維生素D治療HD合并SHPT時，除了要維持iPTH的正?；酵?，還應密切關注相關的高磷血癥和低鈣血癥的發(fā)生。

1.1 活性維生素D及其類似物

CKD患者中由于維生素D的攝取不足和缺乏導致的患病概率達84.63%，特別是處于ESRD中的CKD4期、CKD5期患者。此外，維生素D受體（Vita D receptor，VDR）總量的減少會促進維生素D抵抗，更進一步加劇維生素D的缺乏。

通過機體主動攝入或體內合成的維生素D（VD）被統(tǒng)稱為營養(yǎng)性VD，主要由麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（，VD3）組成。VD2主要通過植物進行合成，而VD3則通過皮膚中的7-脫氫膽固醇形成。來自皮膚或飲食中的VD進入與VD結合蛋白結合的循環(huán)，在肝臟中主要通過CYP2R1酶轉化為25（OH）D（鈣二醇）催化后使碳原子羥基化形成1，25（OH）2D（骨化三醇），這也是活性VD的一種形式。伴隨腎功能的下降，會造成腎臟1α-羥化酶（CYP27B1）活性降低，從而不能合成1，25（OH）2D。1，25（OH）2D缺乏或不足（<30 μg/L）將會促進腸道鈣吸收減少導致血液內鈣含量降低，磷代謝失常，iPTH分泌增多，最終誘發(fā)SHPT，心血管疾病和全因死亡。綜上所述，足夠的維生素D水平對伴有SHPT的CKD患者尤為重要。截止目前，VDRAs仍舊是治療SHPT最常用的有效藥物之一，主要包括非選擇性的維生素D（如阿法骨化醇和骨化三醇）和選擇性維生素D（如馬沙骨化醇和帕立骨化醇）。

1.1.1 骨化三醇為代表的非選擇活性維生素D

骨化三醇通過活性維生素D的A2環(huán)與VDR形成復合物后遷移至細胞核，再與核內VDR和視黃醇類X受體（retinoid receptor， RXR）經異二聚化相結合，形成的復合物會與靶基因及其周圍的特定DNA序列相互作用，參與調控靶基因的轉錄，從而參與轉錄及翻譯的過程，最終影響PTH的分泌合成。

非選擇性的VDRAs是通過模擬機體內源性的維生素D并作用相應受體后導致PTH合成降低，但由于機體內VDR的作用靶點較多，會導致患者腸道對鈣、磷的吸收過高而產生高鈣或高磷血癥，最終終止治療。

1.1.2 帕立骨化醇為代表的選擇性活性維生素D

帕立骨化醇是在20世紀末研發(fā)并被批準用于慢性腎臟病患者SHPT預防和治療的藥物。作為一種高選擇性VDRAs，1，25（OH）2D2的類似物，帕立骨化醇仍保留了骨化三醇與VDR結合所形成的A2環(huán)，但對其D2環(huán)及其側鏈是通過消除亞基得到的，因此對甲狀腺旁的VDR顯示出較高的選擇性。D2環(huán)及其側鏈改變會在不影響全身其他臟器VDR的前提下，直接通過結合甲狀腺旁腺的VDR來減緩PTH分泌，且對腸道鈣、磷重吸收作用也相對較弱，發(fā)生高鈣、高磷血癥等不良反應的幾率很少，抑制iPTH分泌效果更明顯。iPTH分泌被有效抑制的同時，也減弱了對破骨細胞的影響。因此，帕立骨化醇能夠iPTH水平且有利于骨骼重塑[4]。

在CKD的實驗模型中，帕立骨化醇相對骨化三醇，需要3倍劑量才能達到同等級的iPTH抑制效果，而增加血清鈣和（或）磷的效力是骨化三醇的十分之一。這使得帕利骨化醇比骨化三醇選擇性地抑制iPTH的效果更佳。

1.2 鈣敏感受體（Calcium sensing receptor， CaSR） 激動劑

CaSR激動劑可以通過激活鈣敏感受體，在一方面通過調控甲狀旁腺細胞的增殖生長進而影響甲狀旁腺的體積[5]；另一方面則是模擬細胞內高血鈣的環(huán)境，促進casR減少PTH分泌信號，達到減少PTH水平的目的。這類藥物對腸道鈣、磷的吸收不會產生促進作用，臨床上多與維生素D聯合使用，常見代表藥物是西那卡塞。

1.3 磷結合劑

控制血磷是SHPT早期治療核心，主要是由于食物中的磷酸鹽類化合物會抑制腸道對磷酸鹽的吸收，最終降低患者體內的磷酸鹽的水平。同時使用此類藥物在降磷的同時，結構中的金屬離子和鈣離子會不可避免的被吸收入體內并在體內積蓄，代表藥物有碳酸鑭，氫氧化鋁，碳酸鈣等。新型非鈣非金屬磷結合劑主要以螯合劑的形式存在，結構中發(fā)生質子化的氨基所形成的氫鍵和離子鍵會與腸道內的磷酸根結合抑制血磷水平[6]，可以通過控制螯合劑的大小來控制其不被人體吸收（如司維拉姆）。

2 近年帕立骨化醇的研究綜述

從藥物作用機制上比較，針對于持續(xù)HD合并SHPT的患者，非選擇性活性維生素D在療效方面會優(yōu)于選擇性活性維生素D。因此，科研人員致力于在臨床上比較二者的療效和安全性，iPTH，血清Ca、血P、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）等水平常為療效指標，高血鈣、高血磷等不良反應的發(fā)生率為安全性指標。

2.1 帕立骨化醇治療HD患者合并SHPT的療效

2.1.1 帕立骨化醇降低iPTH療效

帕立骨化醇與安慰劑相比，顯著降低iPTH水平。一項在土耳其的開放標簽，前瞻性，多中心，上市后觀察研究[7]（495個HD患者，隨訪12個月）顯示，使用帕立骨化醇6個月后iPTH水平平均下降9.5%，到第12個月，iPTH值從基線的（646±424） pg/mL下降到（473±387）pg/mL（P<0.001）。國內多項研究[8]也得到一致的結果，對于血液凈化伴隨SHPT的患者在使用帕立骨化醇后，iPTH均顯著下降（P<0.05）。一項研究（216個HD患者，隨訪12周），研究了中國患者在帕立骨化醇美初始劑不同的國US組（0.04 μg/kg）和歐洲EU組（iPTH/80），兩種方案均降低了iPTH水平（EU組：87.0%，US組：53.7%）。

帕立骨化醇與其他VDRAs相比，降低iPTH療效更顯著。2019年Liu等人Meta分析顯示[8]，帕立骨化醇組降低iPTH水平優(yōu)于其他VDRAs（SMD = -0.53，95%CI-0.90 ～ -0.17， P = 0.004）。2020年的一項Meta分析[9]將涉及110，544名患者的15項研究結果顯示與接受其他VDRAs的患者相比，帕立骨化醇組iPTH水平降低更顯著（SMD = -0.53，95% CI -0.89 ～-0.16，P= 0.004）。

相比較其他治療方案，帕立骨化醇聯合擬鈣劑的療效明顯更優(yōu)。臨床上針對中重度的SHPT患者常采用擬鈣劑聯合活性維生素D進行治療。一項針對于SHPT患者采用西那卡塞和帕立骨化醇三種治療策略的研究（131名患者，隨訪1年）顯示[10]，靜脈注射帕立骨化醇降低iPTH的幅度明顯。國內的一項研究比較了不同VDRAs聯用西那卡塞的療效，12周后，iPTH在帕立骨化醇組降低較多（P<0.05）。由此可見，帕立骨化醇在治療HD合并SHPT的患者過程中，無論與安慰劑、其他的VDRAs，或與擬鈣劑相比，降低iPTH的效果更佳。

2.1.2 帕立骨化醇對血鈣、血磷和ALP的影響

2019年周妍等[11]研究報道中顯示（60名患者，隨訪12周），ALP在帕立骨化醇聯合西那卡塞組的水平顯著低于骨化三醇聯合西那卡塞組（P<0.05）。一項隨機、多中心、開放的對照研究（66名患者，隨訪24周）結果顯示，與骨化三醇組相比，帕立骨化醇組的血磷水平顯著下降（P<0.01）。此外，王喆等[12]所報道的Meta分析顯示，與骨化三醇相比，帕立骨化醇在緩解SERA伴SHPT患者的血清PTH水平，降低高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生。一項斯洛文尼亞[13]的研究（20名患者，隨訪12周）也顯示，帕立骨化醇對血鈣水平的影響更?。≒ = 0.001）。一項的Meta分析中也對血鈣，磷水平進行評估，帕立骨化醇在控制血磷（SMD = 0.06，95%CI-0.26 ～ 0.37；P = 0.727）和血鈣（SMD = 0.32，95%CI-0.04 ～ 0.67；P = 0.078）水平與其他VDRs有相似的影響。在這些研究證明，帕立骨化醇對血鈣、血磷及ALP的影響更小，但有少部分研究結果顯示無明顯差異，因此，仍需大量、大樣本的隨機對照研究對于二者在血鈣、血磷及ALP方面的影響進行比對。

2.2 帕立骨化醇治療SHPT的安全性

2.2.1 帕立骨化醇與其他VDRAs生存率獲益比較

Teng等[14]進行了一項歷史隊列研究，比較接受帕立骨化醇（n=29 021）或骨化三醇（n=38 783）的患者的生存率。在36個月的隨訪結束時，帕立骨化醇組19 031名患者中死亡3417（約0.18人/年），骨化三醇組30471名患者中死亡6805（約0.223人/年）。死亡率有顯著差異（風險比=0.80，95%CI0.77 ～ 0.84；P<0.001）。此外，從骨化三醇轉到為帕立骨化醇的患者比從帕立骨化醇轉變?yōu)楣腔嫉幕颊吒哂猩鎯?yōu)勢。Tentori等[15]研究中也顯示，帕立骨化醇的生存率高于其他VDRAs（風險比=0.86，95% CI 0.80 ～ 0.91； P<0.00001）。因此與其他的VDRAs相比，帕立骨化醇有更高的生存獲益。

2.2.2 帕立骨化醇與其他VDRAs不良反應發(fā)生率比較

帕立骨化醇治療SHPT患者的安全性主要考察不良反應和嚴重不良的反應發(fā)生率，其中高血鈣和高血磷認為是與研究藥物有關的不良反應，感染、心血管和消化道功能紊亂、呼吸障礙和皮膚疾病等等被認為可能與藥物研究有關的不良反應。2015年Akizawa等[16]結果顯示帕立骨化醇組（10/127，7.9%）的嚴重不良反應發(fā)生率低于馬化沙醇組（15/128，11.7%）。Ong LM等研究報道了可能與研究藥物相關的不良事件，在帕立骨化醇和骨化三醇組分別為46%和44%，差異經對比無統(tǒng)計學意義。國內的一項研究[17]結果顯示帕立骨化醇組不良反應發(fā)生率低于骨化三醇組（P<0.05）。覃顯福[18]也觀察了治療前后可能與藥物相關的的不良反應發(fā)生率，結果顯示帕立骨化醇組顯著優(yōu)于骨化三醇組（P<0.05）。由此可見，帕立骨化醇可能相比較骨化三醇更能抑制高血鈣和高血磷癥的發(fā)生，且對于其他可能與藥物相關的不良反應也能得到有效控制，對于SHPT的患者使用帕立骨化醇更安全。

3 總結

SHPT是CKD患者維生素D缺乏的一種已知的并發(fā)癥，且帕立骨化醇和VDRAs已成為治療HD患者SHPT的基石。綜合全文，在治療HD患者SHPT上，帕立骨化醇無論從機制、安全性還是有效性等方面均優(yōu)于其他類型的VDRAs。帕立骨化醇能顯著降低iPTH水平，避免高鈣血癥和高磷血癥，具有更低的不良反應發(fā)生率，但在控制血鈣、血磷和ALP水平變化方面，仍需要更多隨訪周期長，納入人群多的臨床研究予以證明。

因此，隨著對帕立骨化醇等選擇性活性VD及類似物作用的更多認識和應用，筆者也期待著出現更多在CKD人群中精心設計的隨機對照研究或等循證醫(yī)學證據，為HD合并SHPT的CKD患者提供更好治療策略。

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