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        聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子在骨肉瘤患者初次吡柔比星聯(lián)合順鉑方案化療后的臨床療效

        2021-09-22 03:12:40趙茗和艷嬌解明芳齊典文王玲馬天曉胡彤宇張國川
        實用醫(yī)學雜志 2021年17期
        關鍵詞:預防性骨髓粒細胞

        趙茗 和艷嬌 解明芳 齊典文 王玲 馬天曉 胡彤宇 張國川

        河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科(石家莊050051)

        骨肉瘤是青少年最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤(年發(fā)病率:3 ~4/100 萬),惡性度高,易肺轉移[1]。隨著新輔助化療在骨肉瘤治療中的應用,骨肉瘤患者5年生存率已達到了60% ~70%[2]。目前骨肉瘤一線化療藥物為:大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)、阿霉素(adriamycin,ADM)、順鉑(Cisplatin,DDP)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide,IFO),治療時可考慮序貫或聯(lián)合等多種給藥方式[3]。ADM與DDP 聯(lián)合應用是我國骨肉瘤化療的常用方案,骨髓毒性是其最主要的副作用,對粒細胞的影響最為明顯,有文獻報道AP 方案后Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少的發(fā)生率高達12.4%~100%,而中性粒細胞絕對數(shù)(absolute neutrophil count,ANC)減少的患者出現(xiàn)粒細胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia,F(xiàn)N)的發(fā)生率可達4%~38%[4-6]。ANC 減少及FN 的發(fā)生會增加患者感染的風險,延長其住院時間,影響化療效果。

        目前,重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulating factor,rhGCSF)已廣泛應用于化療后ANC 減少的預防及治療[7]。但由于其半衰期短,臨床需多日連續(xù)注射,增加了患者的痛苦。PEG-rhG-CSF 是rhG-CSF 經(jīng)單甲氧基聚乙二醇化學修飾后的制劑,在人體內半衰期較rhG-CSF 顯著延長,有文獻報道預防性應用PEG-rhG-CSF 于骨肉瘤化療患者可獲得積極療效[8-9]?;颊叱醮位煏r所應用的藥物劑量為足劑量,且機體的免疫系統(tǒng)及造血系統(tǒng)并未受到化療的影響,故本研究擬在骨肉瘤患者初次AP方案后使用PEG-rhG-CSF,更為客觀的觀察其預防骨肉瘤患者AP 方案引起的ANC 減少的臨床效果。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料Ⅲ-Ⅳ級ANC減少的發(fā)生率是本項研究的主要觀察目標。選取2017年1月至2020年6月于河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科初診為骨肉瘤的患者77 例為研究對象。其中男43 例,女34 例,年齡9 ~60 歲,中位年齡18 歲。將77 例患者根據(jù)治療方式的不同分為對照組(rhGCSF 組)25 例、觀察組(PEG-rhG-CSF 聯(lián)合rhG-CSF組)52 例。兩組患者的基本資料比較見表1。

        納入標準:初診患者,入院前未予其他治療;穿刺活檢組織經(jīng)病理學確診為骨肉瘤患者;體力狀況評分≥70 分;預計生存期>3 個月;無明顯血液系統(tǒng)疾病征象,且無出血傾向;簽署化療同意書,化療后自愿接受rhG-CSF 或PEG-rhG-CSF 聯(lián)合rhG-CSF 治療。

        排除標準:非初診患者,入院前已經(jīng)外院化療;有嚴重心、肝、腎臟等重要器官疾病者;對本品或其他基因工程大腸桿菌來源的生物制品過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過,治療方式的選擇已告知患者及家屬并簽署知情同意書。

        1.2 化療方案及給藥方法兩組患者均為確診后初次化療,方案均為足劑量AP方案。順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司批號:20040813),100 mg/m2,靜脈滴入,1 d;所使用的吡柔比星(pirarubicin,THP)是多柔比星的衍生物,抗瘤譜廣,藥效與多柔比星相當,而惡心、脫發(fā)、心臟毒性等副作用較多柔比星更低,國內外有多家中心將其應用于骨肉瘤的治療[10-12]。注射用鹽酸吡柔比星(THP)(翰輝制藥有限公司 批號:H20045983),60 mg/m2,靜脈滴入,2 ~4 d。觀察組在最后一組化療藥物輸入完成后48 h 預防性使用PEG-rhG-CSF(石藥集團有限公司,批號:S20110014),體質量≥45 kg 者給予6 mg/次,<45 kg 者給予3 mg/次,皮下注射。對照組:化療后48 h 不給予預防性使用PEG-rhG-CSF。密切監(jiān)測血常規(guī),兩組中出現(xiàn)ANC減少時,即ANC <2 × 109/L 時,給予rhG-CSF(深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司批號:S19990075)5 ~10 μg/kg,每天復查血常規(guī),直至ANC ≥2.0×109/L。

        1.3 ANC 減少骨髓抑制分級及FN 定義依照不良反應術語評定標準(common terminology criteria adverse events,CTCAEs)5.0 版將ANC 減少分為4級:Ⅰ級,1.5×109/L ≤ANC <2.0×109/L;Ⅱ級,1.0× 109/L ≤ANC <1.5 × 109/L;Ⅲ級,0.5 × 109/L ≤ANC <1.0 × 109/L;Ⅳ級,ANC <0.5 × 109/L。FN 是指ANC <0.5 × 109/L 或預計48 h 內下降至ANC <0.5 × 109/L,并且合并單次口腔溫度測定≥38.3 ℃或≥38.0 ℃持續(xù)超過1 h。

        1.4 觀察項目化療后第3 天至第15 天,隔日查血常規(guī),如出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少,則每日監(jiān)測血常規(guī),直至ANC ≥2.0×109/L。化療前檢查肝腎功能、胸X 射線片和心電圖。觀察兩組化療期間出現(xiàn)ANC 減少的持續(xù)時間、Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少及FN的發(fā)生率、補充使用rhG-CSF 的劑量和使用時間以及抗生素的使用情況。并觀察藥物毒副作用,如發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛。

        1.5 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS 19 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料數(shù)據(jù)以()表示,采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料率的比較用χ2檢驗、Fisher精確檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結果

        2.1 臨床資料患者一般資料見表1,對照組25例,觀察組52 例。兩組間患者年齡、性別、發(fā)病部位、初診時有無肺轉移差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),兩組間樣本具有可比性。

        表1 77 例骨肉瘤患者臨床資料Tab.1 Baseline characteristics of 77 osteosarcoma patients例(%)

        2.2 療效分析

        2.2.1 兩組患者治療后ANC 減少的持續(xù)時間對照組和觀察組的基線ANC 值分別為(3.59±1.52)×109/L 和(3.37 ± 1.02)× 109/L,差異無統(tǒng)計意義(P=0.528)。經(jīng)過對兩組患者ANC 減少程度以及持續(xù)時間的分析,發(fā)現(xiàn)在ANC <2.0 × 109/L、ANC <1.5× 109/L、ANC <1.0 × 109/L 和ANC <0.5 × 109/L 狀態(tài)的持續(xù)時間,觀察組較對照組均顯著減少(P<0.05),見圖1 和表2。

        圖1 兩組間ANC 減少持續(xù)時間比較Fig.1 Comparison of duration of ANC reduction in 2 groups

        2.2.2 兩組患者rhG-CSF 使用情況本研究中兩組患者化療后全部出現(xiàn)ANC 減少,并使用了rhGCSF,與對照組相比觀察組的rhG-CSF 使用劑量及天數(shù)較對照組均明顯減少,見圖2、3 及表2。

        表2 骨肉瘤患者AP 方案化療后PEG-rhG-CSF 預防性應用的療效觀察Tab.2 The effect of PEG-rhG-CSF on AP treated osteosarcoma patients ±s

        表2 骨肉瘤患者AP 方案化療后PEG-rhG-CSF 預防性應用的療效觀察Tab.2 The effect of PEG-rhG-CSF on AP treated osteosarcoma patients ±s

        療效指標基線ANC 值(×109/L)ANC <2.0×109/L 持續(xù)時間(d)ANC <1.5×109/L 持續(xù)時間(d)ANC <1.0×109/L 持續(xù)時間(d)ANC <0.5×109/L 持續(xù)時間(d)Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少[例(%)]FN[例(%)]rhG-CSF 使用情況使用劑量(μg)使用時間(d)抗生素使用情況抗生素[例(%)]抗生素使用時間(d)對照組(n=25)3.37±1.02 7.52±2.1 6.20±1.68 5.00±1.76 3.76±1.54 21(84)14(56.0)1 742.00±356.39 6.36±1.41 13(52.0)6.08±1.89觀察組(n=52)3.59±1.52 5.67±1.64 4.67±1.59 3.81±1.65 2.77±1.65 28(53.8)16(30.8)1 132.31±546.97 4.42±1.61 18(34.6)4.17±1.47 t/χ2值-0.64 4.19 3.87 2.91 2.52 6.63 4.52 5.86 5.13 2.12 3.17 P 值0.528<0.001<0.001 0.005 0.014 0.01 0.034<0.001<0.001 0.145 0.004

        圖2 兩組間rhG-CSF 使用量比較Fig.2 Comparison of dosage of rhG-CSF in 2 groups

        圖3 兩組間rhG-CSF 使用時間比較Fig.3 Comparison of duration of rhG-CSF in 2 groups

        2.2.3 兩組患者化療后Ⅲ-Ⅳ級ANC減少發(fā)生率及FN 發(fā)生率的對比兩組患者化療后均全部出現(xiàn)粒細胞減少,其中Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少的發(fā)生率對照組(84%)較觀察組(53.8%)顯著降低(P= 0.01)。FN發(fā)生率對照組(56%)較觀察組(30.8%)顯著降低(P=0.034)。見圖4、5 及表2。

        圖4 兩組間Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少發(fā)生率比較Fig.4 Comparison of incidence of 3°~4°ANC reduction in 2 groups

        2.2.4 兩組患者化療后抗生素使用情況患者發(fā)生FN 后,對照組(52%)與觀察組(34.6%)給予抗生素治療,抗生素使用率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.145),抗生素使用時間對照組[(6.08 ± 1.89)d]較觀察組[(4.17 ± 1.47)d]顯著縮短(P= 0.004),見圖6、7 及表2。

        圖6 兩組間抗生素使用率比較Fig.6 Comparison of antibiotic utilization rate in 2 groups

        2.3 不良反應的發(fā)生情況在本次臨床觀察中,兩組中除了少數(shù)患者出現(xiàn)肌肉疼痛,未觀察到其他不良反應的發(fā)生,其發(fā)生率分別為對照組4 例(16%),觀察組10 例(19.2%),差異無統(tǒng)計學意義(P=0.977)。

        圖5 兩組間FN 發(fā)生率比較Fig.5 Comparison of incidence of FN in 2 groups

        3 討論

        圖7 兩組間抗生素使用時間比較Fig.7 Comparison of duration of antibiotic use in 2 groups

        骨肉瘤治療過程中所采用的大劑量3藥(MAP)或4 藥(MAPI)聯(lián)合化療最常見的副作用為骨髓抑制,對中性粒細胞的影響最大[13]。為了保證大劑量化療的順利進行,需要預防性使用G-CSF。文獻表明PEG-rhG-CSF 預防骨肉瘤患者化療后ANC減少具有顯著效果,但由于化療后骨髓抑制受患者體質、骨髓活性、化療次數(shù)、藥物累積量、化療方案及順序等多種因素的影響,評估G-CSF 升白療效多存在一定的局限性[14-15]。我中心目前采用AP-IFO-HDMTX 4 藥序貫治療,AP 方案后患者會出現(xiàn)較其他兩組藥物更為嚴重的骨髓抑制。為了降低化療后諸多影響因素的干擾,本研究專門選取初次化療的患者進行足量的AP 方案治療,對PEG-rhG-CSF 的藥效進行更為準確的評估。

        PEG-rhG-CSF 目前已經(jīng)廣泛應用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤化療后的升白治療,并且與rhG-CSF 有效性及安全性相當[9,16-19]。目前僅有少量文獻對PEG-rhG-CSF 在骨肉瘤化療中應用的藥效及安全性進行了闡述[8,20]。本研究發(fā)現(xiàn)預防性應用PEG-rhG-CSF 可以明顯縮短ANC 減少持續(xù)的時間,有益于保證后續(xù)化療的順利進行。與近年來所發(fā)表的PEG-rhG-CSF 在軟組織肉瘤[21]及老年消化道腫瘤[22]化療后預防性應用的療效結果相一致。

        本研究首先發(fā)現(xiàn)PEG-rhG-CSF 可以顯著縮短化療所致不同水平ANC 減少狀態(tài)(ANC <2.0 ×109/L、<1.5×109/L、<1.0×109/L 以及<0.5×109/L)持續(xù)的時間。本研究入組患者均為初次化療,骨髓造血功能未受到過化療藥物累積作用造成的骨髓毒性,但經(jīng)過初次AP 方案化療后,骨髓抑制嚴重,與之前報道的PEG-rhG-CSF 在其他實體瘤的使用結果不同[23-24],即使預防性應用PEG-rhG-CSF后,觀察組患者仍需補打rhG-CSF,補充使用的劑量為(1 742.00 ± 356.39)μg,較對照組(1 132.31 ±546.97)μg 顯著降低,補充使用的時間較對照組顯著縮短,可以看出PEG-rhG-CSF 具有持續(xù)升高中性粒細胞的效果,有益于減輕患者痛苦,提高化療依從性。此外還發(fā)現(xiàn)預防性應用PEG-rhG-CSF可以顯著降低Ⅲ-Ⅳ級ANC 減少、FN 的發(fā)生率以及抗生素的使用時間。本研究中兩組患者FN 的發(fā)生率較前報道更高[4-6],分別達到對照組56%,觀察組30.8%,考慮與本研究中AP方案的劑量有直接關系。

        本研究的局限性在于:(1)樣本量較少,采用單中心,非隨機對照方式分組,無法進行隨機分組;(2)PEG-rhG-CSF 的使用劑量為體質量≥45 kg者給予6 mg/次,<45 kg 者給予3 mg/次,可能影響部分研究結果。在今后的研究中需納入足夠樣本并對患者遠期預后進行評估。

        本研究中可以看到PEG-rhG-CSF 在初次骨肉瘤化療使用AP 方案的患者中起到了積極的預防作用,為后續(xù)化療過程中藥物的調整提供了參考依據(jù)。需要進一步研究以挖掘PEG-rhG-CSF 在骨肉瘤化療中的應用。

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