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        腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞在不同分子亞型乳腺癌新輔助化療中的作用

        2021-09-22 03:12:40謝芳馬驂吳玲玲單宏杰馬強(qiáng)黃贊
        實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年17期
        關(guān)鍵詞:亞型比例輔助

        謝芳 馬驂 吳玲玲 單宏杰 馬強(qiáng) 黃贊

        安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院,宿州市立醫(yī)院1腫瘤外科,2病理科(安徽宿州234000)

        乳腺癌的發(fā)病率正在逐年升高,且發(fā)病人群逐漸年輕化,成為威脅女性生命健康的罪魁禍?zhǔn)祝?-3]。它的發(fā)生、發(fā)展與環(huán)境、遺傳以及腫瘤所處的微環(huán)境等一些復(fù)雜分子生物學(xué)因素密切相關(guān),免疫系統(tǒng)在此過程中也起著重要調(diào)控作用[4-5]。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)是以淋巴細(xì)胞為主的存在于腫瘤癌巢內(nèi)及間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群體。TILs 的出現(xiàn),是宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原免疫應(yīng)答的標(biāo)志,反映了腫瘤局部發(fā)生的免疫反應(yīng),腫瘤原發(fā)灶中TILs的水平反映了機(jī)體的抗腫瘤能力,其數(shù)量也預(yù)示著腫瘤的治療效果[6]。乳腺癌的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)可以使腫瘤降期降級,提高保乳率及手術(shù)R0 切除率,是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。選取敏感適宜可量化的分子標(biāo)志物,準(zhǔn)確評估個(gè)體NAC 的療效,以避免無效治療延誤患者病情,是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。本研究通過計(jì)算不同亞型乳腺癌患者NAC 前粗針穿刺標(biāo)本中的TILs 比例、術(shù)后病理學(xué)評估大體標(biāo)本的化療反應(yīng)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,來探討TILs 比例能否作為NAC 療效預(yù)測的一個(gè)可靠的生物學(xué)指標(biāo),從而輔助決策乳腺癌病患NAC 方案,以期實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化治療。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料收集2019年7月至2020年7月期間我院腫瘤外科56 例乳腺癌患者的臨床病理資料,入院均予粗針穿刺活檢確診后行NAC 后完成手術(shù)?;颊呔鶠榕?,年齡31 ~69 歲,中位年齡47 歲,腫瘤最大徑1.8 ~6.0 cm,中位直徑3.4 cm,臨床分期Ⅱ期24 例,Ⅲ期32 例,分子亞型Luminal型17 例,HER-2 陽性20 例(包括HR 陽性及HR陰性),三陰性16 例,3 例患者因免疫組化HER-2(2+)未行cerbB2 基因檢測,故未分型。所有患者均簽署知情同意書,予含蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物方案的NAC,15 例HER-2 陽性患者NAC 聯(lián)合靶向治療,中位化療次數(shù)4 次。

        1.2 TILs 比例計(jì)算TILs 可分為腫瘤內(nèi)浸潤性淋巴細(xì)胞(iTILs)和腫瘤間質(zhì)浸潤性淋巴細(xì)胞(sTILs),以及少量侵犯腫瘤邊界的浸潤性淋巴細(xì)胞(imTILs)[7]。國際TILs 評價(jià)工作組目前推薦以sTILs 應(yīng)用于臨床研究工作[8]。利用HE 染色方法對新輔助化療前穿刺的癌組織標(biāo)本進(jìn)行染色,200 高倍鏡視野下計(jì)算出腫瘤癌巢內(nèi)及間質(zhì)中含TILs 的面積與腫瘤總面積的百分比,取其均值定義為TILs 比例。并根據(jù)比例大小分為低、中、高三組,TILs 比例≤5%為低比例組,TILs 比例在6%~49%為中比例組,TILs 比例≥50%為高比例組。

        1.3 新輔助化療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)日本乳腺癌協(xié)會分類評估系統(tǒng)(2007年)評估術(shù)后大體標(biāo)本的新輔助化療療效。根據(jù)組織學(xué)改變將化療反應(yīng)分為0 級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級共4 個(gè)等級。0 級:無效應(yīng),癌細(xì)胞在治療后幾乎無變化;Ⅰ級:輕微反應(yīng),癌組織有變化但占總面積的2/3 以下;Ⅱ級:明顯反應(yīng),癌組織有明顯變化達(dá)到或超過總面積的2/3,但仍有明確癌細(xì)胞殘留;Ⅲ級:完全反應(yīng),所有癌組織壞死或消失、被肉芽組織或纖維組織替代,或僅殘留少量導(dǎo)管內(nèi)癌成分。病理療效評估由兩位高年資病理醫(yī)師共同閱片完成。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s 確切概率法。多因素分析采用有序多分類logistic 回歸。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 新輔助治療的療效56 例乳腺癌患者中有15例患者NAC同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療,NAC方案均含蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物,所有患者在完成2 ~6 個(gè)療程治療后行手術(shù)治療。術(shù)后根據(jù)大體標(biāo)本中腫瘤組織的化療反應(yīng)進(jìn)行療效評價(jià),結(jié)果顯示NAC 的總體有效率為76.8%(43/56),有13 例患者化療反應(yīng)為0 級,提示NAC 無效;24 例患者化療反應(yīng)為Ⅰ級,占比42.9%;12 例患者化療反應(yīng)為Ⅱ級,占比21.4%;7 例患者化療反應(yīng)為Ⅲ級,占比12.5%。

        2.2 各臨床病理因素與乳腺癌新輔助化療療效的相關(guān)性本研究顯示,患者行新輔助治療前的臨床分期、腋窩淋巴結(jié)以及ER、PR、HER-2 狀態(tài)、Ki-67 指數(shù)與化療反應(yīng)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。術(shù)后病理學(xué)評估顯示TILs 高比例組的癌組織化療反應(yīng)達(dá)到Ⅱ級或Ⅲ級的比例要高于TILs 低比例組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。提示較高的TILs 比例與乳腺癌NAC 的療效相關(guān),可以預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效,這與既往研究[9-12]一致。圖1 為HE 染色方法檢測的癌組織中具有代表性的化療反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級和TILs 低、中、高比例的圖片。

        圖1 HE 染色方法檢測的腫瘤組織中TILs 低、中、高比例及化療反應(yīng)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級鏡下表現(xiàn)(×200)Fig.1 Ⅰ,Ⅱ,and Ⅲgrades of responses to chemotherapy and Low-,intermediate-,and high-fraction of TILs were detected in breast tumors by using hematoxylin and eosin staining(×200)

        表1 56 例乳腺癌患者的臨床病理因素與新輔助化療療效的關(guān)系Tab.1 Relationship between clinicopathological factors and response to chemotherapy in 56 patients with breast cancer

        2.3 乳腺癌的分子亞型與TILs 比例的關(guān)系本研究入組了56 例患者,3 例患者免疫組化HER-2(2+)未行cerbB2 基因FISH 檢測,未行分子分型也未行靶向治療。53 例患者中分子亞型為Luminal型17 例,HER-2 陽性20 例,三陰性16 例。結(jié)果發(fā)現(xiàn),13 例新輔助化療無效的患者以Luminal 型和HER-2 陽性為主,TNBC 患者腫瘤組織中的TILs 比例明顯高于Luminal 型及HER-2 陽性乳腺癌(P<0.05),見表2。故推測無論何種類型乳腺癌,TILs比例與NAC 療效相關(guān),在TNBC 中更為明顯,TILs有可能成為TNBC 免疫治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn),這也與研究[13]一致。

        表2 53例乳腺癌分子亞型與穿刺標(biāo)本中TILs比例的關(guān)系Tab.2 Relationship between TILs levels and molecular subtypes in 53 patients with breast cancer

        2.4 新輔助化療療效的多因素分析Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,年齡、ER、PR 及HER-2 狀態(tài)、Ki-67 指數(shù)與化療反應(yīng)無明顯相關(guān)性。相較于低比例組,TILs 高比例為化療反應(yīng)一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因子(OR= 0.04,95%CI:0.007 ~0.230;P<0.05),見表3。

        表3 各臨床病理因素與新輔助化療療效的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of predictive factors for the response to chemotherapy

        3 討論

        NAC 在乳腺癌綜合治療中占重要地位,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床,其不僅能使局部晚期患者達(dá)到可手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、使初診不能保乳患者獲得保乳的機(jī)會,還能預(yù)知腫瘤對化療藥物的敏感性,指導(dǎo)臨床化療藥物的選擇。盡管現(xiàn)有證據(jù)顯示NAC 總體上并不改善患者的預(yù)后[14],但患者治療后如能達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pCR),提示預(yù)后可能改善[15]。目前臨床尚缺乏合適的分子標(biāo)志物來準(zhǔn)確評估個(gè)體NAC 的療效。TILs 作為可以量化測量的敏感生物標(biāo)志物,可行性和再現(xiàn)性高,可較好地應(yīng)用于NAC 中。

        1992年,AALTOMAA 等[16]發(fā)現(xiàn)乳腺癌原發(fā)病灶內(nèi)淋巴細(xì)胞的浸潤預(yù)示著較好的預(yù)后。隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展,BIG2-98、ECOG2197 試驗(yàn)等多項(xiàng)研究[17-19]均論證了TILs 在早期乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值。2016年圣安東尼奧乳腺癌大會上的一項(xiàng)針對3 771 例乳腺癌NAC 患者的Meta 分析顯示,對于乳腺癌所有的分子亞型,TILs 都是pCR 強(qiáng)有力的預(yù)測標(biāo)志,TILs 比例越高,pCR 率越高,在TNBC中這種高pCR 率可以延長患者DFS,轉(zhuǎn)為生存獲益。隨著對TILs 研究[10-12,20]的深入,專家們認(rèn)為,在Her-2 陽性和TNBC 乳腺癌NAC 中TILs 能提高pCR 率,且與預(yù)后(EFS、DFS、OS)密切相關(guān)。而在ER 陽性和HER-2 陰性乳腺癌中,TILs 的預(yù)后和預(yù)測作用仍有爭議[21-22]。目前國內(nèi)相關(guān)研究仍不多,且多為回顧性,也少有研究對所有患者的分子分型進(jìn)一步亞組分析。本研究為前瞻性研究,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高的TILs 比例可以預(yù)測乳腺癌新輔助化療的療效,基于分子分型的亞組分析顯示TNBC患者腫瘤組織中的TILs 比例明顯高于Luminal 型及HER-2 陽性乳腺癌患者。TNBC 相較于其他亞型缺乏明確的分子靶標(biāo),且其惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高,治療效果常常不理想,臨床實(shí)踐中治療選擇甚少[23]。據(jù)本研究推測,TILs 有望成為TNBC 免疫治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。多因素分析結(jié)果顯示,患者的化療反應(yīng)與較高的TILs 比例明確相關(guān),而與年齡、ER、PR 及HER-2 狀態(tài)、Ki-67 指數(shù)無相關(guān),提示TILs 比例是乳腺癌NAC 療效的獨(dú)立預(yù)測因子。由于研究條件及隨訪時(shí)間有限,納入的病例數(shù)較少,且不同患者NAC 藥物及療程有所差異,也會導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。另外,相關(guān)研究[24-25]表明,TILs 分布的異質(zhì)性、TILs 在腫瘤中的空間結(jié)構(gòu)、以及不同的TILs 亞群都會影響TILs在抗腫瘤免疫中的作用。本研究未能篩選出TILs亞群進(jìn)一步分析,也會影響研究結(jié)果。

        今后將會擴(kuò)大樣本量,延長隨訪時(shí)間,完善TILs 的評估機(jī)制,引用最新數(shù)字病理學(xué)技術(shù)來代替人工量化,使TILs的評估方法更準(zhǔn)確、更客觀;進(jìn)一步細(xì)化研究工作,希望通過對針對不同TILs 亞群分層研究進(jìn)一步深入了解,將其納入風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,以期在不久的將來應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐,指導(dǎo)輔助化療決策,更準(zhǔn)確地預(yù)測在新輔助環(huán)境中實(shí)現(xiàn)pCR 的機(jī)會,指導(dǎo)臨床為患者實(shí)施精準(zhǔn)個(gè)體化治療,改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

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