嵇朋 孫根 屈雪萍 寇啟星 郭向東 江利敏

1鄭州市第三人民醫(yī)院（河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科（鄭州450000）；河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2耳鼻喉科，3體檢中心（鄭州450000）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種在成年人中高度流行的睡眠障礙［1］。近年來，隨著對OSAHS 研究的不斷深入，OSAHS 伴發(fā)的缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）逐漸引起神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域的關(guān)注。OSAHS 已被證實是ICVD 的獨立危險因素之一，并且可能影響病情發(fā)展及預(yù)后結(jié)局［2］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新型炎性標(biāo)志物，不僅是心血管疾病和動脈粥樣斑塊活動的獨立危險因素之一［3］，而且與缺血性卒中的風(fēng)險增加密切相關(guān)［4］。然而，國內(nèi)外關(guān)于OSAHS 患者中Lp-PLA2 與ICVD 的發(fā)生之間的關(guān)系研究較少。本研究旨在探討OSAHS 患者的Lp-PLA2 水平與ICVD 之間的關(guān)系，以及Lp-PLA2對OSAHS 患者發(fā)生ICVD 的預(yù)測作用及臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續(xù)納入2018年1月至2020年2月鄭州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的OSAHS 患者93 例，診斷均符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011 修訂版）》分類標(biāo)準(zhǔn)［5］。缺血性腦血管病包括：腦梗死，短暫性腦缺血發(fā)作，可逆性缺血性神經(jīng)功能缺失等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲或＞85 歲；（2）中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；（3）上呼吸道抵抗綜合征；（4）發(fā)作性睡病；（5）運動障礙；（6）接受過OSAHS 治療；（7）慢性酒精中毒；（8）惡性腫瘤；（9）妊娠期婦女；（10）急性或慢性感染；（11）自身免疫性疾??；（12）合并嚴(yán)重心肝腎等臟器器質(zhì)性損害；（13）拒絕參加本研究。所有患者根據(jù)是否合并ICVD 分為OSAHS 伴ICVD 組（38 例）和OSAHS 不伴ICVD 組（55 例）。本研究已通過作者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過（倫理批件號：2017-04-01-K01），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集所有入組患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料如年齡、性別，體質(zhì)量指數(shù)（BMI），相關(guān)血管危險因素（如高血壓病，糖尿病，冠心病，高脂血癥），個人史（如吸煙、飲酒史）等信息。

1.2.2 Lp-PLA2 水平檢測于入院第2 天的清晨采集空腹外周靜脈血3 mL，置于EDTA 抗凝管中，使用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）測量血清Lp-PLA2水平。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠圖評估所有入組患者進(jìn)行一夜的多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測檢查。記錄呼吸暫停-低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）。AHI 定義為監(jiān)測的睡眠中每小時發(fā)生的呼吸暫停和呼吸不足事件的總數(shù)。同時測定氧飽和度指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）、最小動脈血氧飽和度（minimal arterial oxygen saturation，Mini SaO2）、平均動脈血氧飽和度（mean arterial oxygen saturation，Mean SaO2）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對定量資料進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用LSD-t檢驗。定性資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。二元logistic 回歸分析OSAHS患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素。應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）分析Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預(yù)測價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及Lp-PLA2水平對比與OSAHS不伴ICVD 組相比，OSAHS 伴ICVD 組患者年齡較大，AHI、ODI、Lp-PLA2 水平及高血壓病患病率較高（P＜0.05）。兩組患者性別、BMI、吸煙及飲酒史，冠心病、糖尿病、脂代謝紊亂患病率及Mini SaO2等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料及Lp-PLA2 水平對比Tab.1 Comparison of clinical data and Lp-PLA2 levels between the two groups

2.2 OSAHS 伴ICVD 的相關(guān)危險因素的分析對OSAHS 患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素的進(jìn)行二元logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡越?。∣R= 0.910，95%CI：0.866 ～0.956）、AHI 越低（OR= 0.913，95%CI：0.853 ～0.977）是OSAHS 患者合并ICVD 的保護(hù)因素，Lp-PLA2升高（OR=1.033，95%CI：1.018 ～1.049）是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素，見表2。

表2 OSAHS 患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素的logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors associated with ICVD in OSAHS patients

2.3 Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預(yù)測價值Lp-PLA2預(yù)測OSAHS患者伴ICVD的ROC曲線下面積為0.805（95%CI：0.710 ～0.880，P＜0.001），Lp-PLA2最佳預(yù)測值為257.39 ng/mL（敏感度86.8%，特異度67.3%），見圖1。

圖1 Lp-PLA2 預(yù)測OSAHS 患者伴ICVD 的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of Lp-PLA2 predicting OSAHS patients with ICVD

3 討論

有關(guān)OSAHS 引起腦血管疾病的確切機制目前尚不明確，可能是夜間阻塞性呼吸暫停發(fā)作可引起間歇性低氧血癥發(fā)生，由于交感神經(jīng)的活化和內(nèi)皮素等血管收縮物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致血壓急劇升高及血管事件的發(fā)生［6］。有學(xué)者提出OSAHS 患者在慢性缺氧情況下，會刺激炎性因子大量釋放，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，從而加速動脈粥樣硬化［7］。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可能是OSAHS患者誘發(fā)缺血性腦血管病發(fā)病的關(guān)鍵因素，OSAHS 患者合并高血壓病、缺血性卒中和心肌缺血的風(fēng)險明顯升高［8-10］。

Lp-PLA2是磷脂酶A2的超家族成員，主要是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥前期產(chǎn)生的保守酶，能夠產(chǎn)生如溶血磷脂酰膽堿和非酯化脂肪酸等物質(zhì)，上述物質(zhì)具有促炎作用，能夠促進(jìn)體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生和參與動脈粥樣硬化過程，同時與血管壁改變中涉及的信號通路活化相關(guān)［11］。Lp-PLA2 有兩種形式，超過80%的血漿Lp-PLA2 與低密度脂蛋白上的載脂蛋白B 結(jié)合，而其余部分與低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白A 結(jié)合參與血液循環(huán)［12-13］。

流行病學(xué)研究［14-16］表明，Lp-PLA2 能夠協(xié)同低密度脂蛋白膽固醇的有害作用和易損斑塊脆弱性、心腦血管事件發(fā)生?；加蠴SAHS的肥胖兒童中Lp-PLA2 血漿活性升高，當(dāng)存在內(nèi)皮障礙或經(jīng)行腺扁桃體切除術(shù)治療OSAHS 后，Lp-PLA2 活性降低［17］。常保強等［18］發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者血漿Lp-PLA2水平升高，提示其體內(nèi)存在Lp-PLA2 相關(guān)性炎性反應(yīng)，OSAHS 伴腦梗死患者炎性反應(yīng)明顯且持續(xù)時間較長。XU 等［19］發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 可能與OSAHS患者的OSAHS嚴(yán)重程度和心血管事件的發(fā)生有關(guān)，其可能是OSAHS 患者發(fā)生心血管事件的重要獨立預(yù)測因子。另有研究［15］表明，Lp-PLA2 活性較高的患者發(fā)生冠心病和卒中的風(fēng)險更高，提出Lp-PLA2活性是普通人群中冠心病和缺血性卒中的重要預(yù)測指標(biāo)。劉貞等［20］發(fā)現(xiàn)增強型體外反搏可降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿LP-PLA2水平，改善血管內(nèi)皮舒張功能。由此可見，Lp-PLA2 產(chǎn)生的炎性物質(zhì)誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥反應(yīng)可能在OSAHS 及缺血性心腦血管事件發(fā)病中起重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 伴ICVD 組的Lp-PLA2 水平顯著高于OSAHS不伴ICVD組，并進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 升高是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素，升高的Lp-PLA2水平對OSAHS并發(fā)缺血性腦血管病具有一定的預(yù)測價值，與國外研究結(jié)果相似［21-22］。MOISE 等［21］發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 水平與OSAHS 嚴(yán)重程度有關(guān)，可用于預(yù)測合并代謝綜合征的OSAHS 患者心血管事件的發(fā)生。BAKCI 等［22］研究證實喚醒指數(shù)較高的OSAHS 患者的LP-PLA2 水平較高，可能容易出現(xiàn)心腦血管事件。結(jié)合上述結(jié)果，筆者分析Lp-PLA2 促使OSAHS 患者合并ICVD 的原因，可能是夜間低氧血癥誘導(dǎo)了氧自由基的產(chǎn)生，機體處于低水平的炎癥狀態(tài)，Lp-PLA2 催化水解低密度脂蛋白表面的磷脂，繼而釋放溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸，這些介質(zhì)觸發(fā)了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊破裂，從而導(dǎo)致ICVD的發(fā)生。

綜上所述，Lp-PLA2 與OSAHS 患者ICVD 的發(fā)生有關(guān)，且高水平的Lp-PLA2可能對OSAHS患者伴ICVD 具有一定的預(yù)測價值。Lp-PLA2 在臨床監(jiān)測方法簡便，患者易于接受，Lp-PLA2有望成為一種理想的評價OSAHS 發(fā)生缺血性腦血管病的血液參考標(biāo)志物。本研究為單中心研究，數(shù)據(jù)來源較局限；其次，未針對Lp-PLA2 能有進(jìn)一步的治療措施相關(guān)研究。故仍需大樣本多中心臨床研究及縱向研究證實，且其機制尚需進(jìn)一步探索。