李秋菊

北京市仁和醫(yī)院兒科，北京 102600

呼吸暫停是新生兒常見的危重情況之一，指呼吸停止超過20 s 或少于20 s， 但伴有血氧飽和度降低和（或）心動過緩。 胎齡越小、體質(zhì)量越低，發(fā)病率越高， 發(fā)病率為20%～30%， 極低出生體質(zhì)量兒可達(dá)50%，超低出生體質(zhì)量兒可達(dá)90%～100%。 目前，我國將胎齡在37 周(259 d)以下的新生兒稱為早產(chǎn)兒。 早產(chǎn)兒發(fā)育不完全，體質(zhì)量輕，很多器官發(fā)育不夠成熟，特別是呼吸系統(tǒng)發(fā)育不充分，早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率較高。 頻繁地反復(fù)呼吸暫停會導(dǎo)致腦損傷、嚴(yán)重的預(yù)后、死亡或嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥。為保證治療安全，應(yīng)選擇安全性高、療效顯著的藥物進(jìn)行對癥治療。 在早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中， 通常使用茶堿類藥物來治療，但由于這種藥物的血藥濃度范圍較小，容易導(dǎo)致早產(chǎn)兒藥物中毒。它更容易導(dǎo)致早產(chǎn)兒的各種藥物不良并發(fā)癥[1]。 因此，需要探尋更安全有效的治療藥物。 枸櫞酸咖啡因是臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的新型藥物，為了證實其療效，該研究選擇該院2019年1月—2020年1月早產(chǎn)兒呼吸暫?；純汗?0 例， 按照數(shù)字表法隨機(jī)分兩組，對照組的患兒給予氨茶堿治療，觀察組給予枸櫞酸咖啡因治療，分析枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院80 例早產(chǎn)兒呼吸暫?；純?， 采用數(shù)字表隨機(jī)分兩組，每組40 例。 所有嬰兒胎齡均小于37周，均符合《諸福棠實用兒科學(xué)》[2]中呼吸暫停的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。 撤除呼吸機(jī)后呼吸驟停超過20 s，并伴有心率減慢，無繼發(fā)性呼吸暫停；無窒息、敗血癥等相關(guān)疾??；所有家長均簽署知情同意書。 對照組男28 例，女12 例；胎齡29～34 周，平均（31.21±2.21）周；體質(zhì)量1.4～2.4 kg，平均（1.89±0.42）kg；出生時Apgar 評分7～10 分，平均（8.51±1.41）分。 觀察組男29 例，女11 例；胎齡29～34 周，平均（31.21±2.13）周；體質(zhì)量1.3～2.5 kg，平均（1.87±0.51）kg；出生時Apgar 評分7～10 分，平均（8.57±1.42）分。 兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組和對照組置于新生兒保溫箱密切監(jiān)測生命體征， 護(hù)士根據(jù)實際情況給予腸外營養(yǎng)合理喂養(yǎng)，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸暫停的首發(fā)癥狀時，護(hù)士及時給早產(chǎn)兒足底刺激、背部支撐、氧療等，以保持呼吸道通暢。觀察組給予枸櫞酸咖啡因注射液(國藥準(zhǔn)字H20183216) 靜脈滴注，1 次/d。 首次使用20 mg/kg 后，第2 天使用5 mg/kg，維持劑量至患兒7 d內(nèi)無呼吸暫停癥狀。 對照組給予氨茶堿注射液(國藥準(zhǔn)字H22024765) 靜脈注射，每12 小時1 次， 首次5 mg/kg，然后減至2 mg/kg。 如果頻繁發(fā)生呼吸暫停，劑量增加到3 mg/kg，用藥時間增加到每8 小時1 次，治療后7 d 即可停藥，無呼吸暫停癥狀。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后患兒氧合情況以及PH、 氧分壓以及二氧化碳分壓、總有效率、不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療24 h 后呼吸暫停癥狀得到控制，無呼吸暫停和呼吸節(jié)律恢復(fù)正常；有效：治療48 h 后呼吸暫停次數(shù)明顯減少(<3 次/d)， 呼吸節(jié)律基本恢復(fù)正常；無效：治療48 h 后仍有反復(fù)呼吸暫停(≥3 次/d)，需機(jī)械通氣或正壓通氣維持呼吸。 總有效率=顯效率+有效率[2]。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組氧合情況以及pH、 氧分壓以及二氧化碳分壓比較

治療前，兩組患兒氧合情況以及pH、氧分壓及二氧化碳分壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組氧合情況以及pH、氧分壓以及二氧化碳分壓均改善，觀察組氧合情況以及pH、氧分壓顯著高于對照組，二氧化碳分壓顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 治療前后兩組患兒氧合情況及pH、 氧分壓及二氧化碳分壓比較（±s）

表1 治療前后兩組患兒氧合情況及pH、 氧分壓及二氧化碳分壓比較（±s）

組別時間氧合指數(shù)（%）pH 氧分壓（mmHg）二氧化碳分壓（mmHg）觀察組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后257.25±15.28 372.19±28.25 257.12±15.12 334.21±22.21 7.11±0.21 7.38±0.40 7.12±0.21 7.22±0.21 46.21±6.91 71.67±7.21 46.78±6.52 65.21±7.21 51.25±3.12 40.19±2.01 51.22±3.67 45.21±2.56

2.2 兩組患兒總有效率比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.538,P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患兒總有效率比較

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.501,P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

新生兒呼吸暫停是臨床上非常常見的新生兒不良事件，主要指新生兒呼吸暫停時間超過20 s。 新生兒的血氧飽和度和肌張力會降低。由于早產(chǎn)兒的生理發(fā)育不完全，因此更容易發(fā)生呼吸暫停[3]。如果兒童的呼吸狀況得不到改善，很容易導(dǎo)致兒童低氧血癥和心率減慢。繼發(fā)性呼吸暫?？蓪?dǎo)致新生兒缺氧缺血性腦病，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致呼吸畸形。 新生兒特別是早產(chǎn)兒，由于呼吸中樞發(fā)育不成熟，無法對來自呼吸系統(tǒng)的反射信號產(chǎn)生完全正常的反應(yīng)，或者反應(yīng)信號難以完全傳遞到呼吸系統(tǒng)，導(dǎo)致呼吸中樞不能充分刺激呼吸系統(tǒng)肌肉產(chǎn)生呼吸運(yùn)動。 尤其是早產(chǎn)兒的呼吸中樞、延髓和腦干對抑制性刺激特別敏感。正常情況下，可以刺激呼吸的刺激，如缺氧、感染和發(fā)燒，可能會對早產(chǎn)兒造成抑制性刺激，導(dǎo)致呼吸中樞抑制，最終導(dǎo)致呼吸暫停。 除大腦和呼吸中樞發(fā)育不成熟外，參與調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動的化學(xué)感受器和肺伸展感受器功能障礙也可能參與呼吸暫停的發(fā)生。 早產(chǎn)兒呼吸動力弱，氣道阻力高，肺表面活性物質(zhì)不足，常導(dǎo)致呼吸淺而不規(guī)則。 因此，呼吸暫停主要見于早產(chǎn)兒，胎齡越小，出生體質(zhì)量越輕，發(fā)病率越高[4-5]。

藥物治療無效時可以使用持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)和機(jī)械通氣，但費(fèi)用昂貴，設(shè)備和技術(shù)不易獲得，難以在基層開展。 傳統(tǒng)的中樞興奮劑(可拉明和洛貝林)因其對新生兒的不良反應(yīng)和療效較差，在兒科已被淘汰。氨茶堿可直接刺激呼吸中樞或增加呼吸中樞對CO2的敏感性，增加呼吸頻率，減少呼吸暫停發(fā)作。 其機(jī)制是由于磷酸二酯酶被抑制，cAMP 和兒茶酚胺水平升高，但氨茶堿的有效血藥濃度接近中毒血藥濃度，綜合醫(yī)院難以開展血藥濃度監(jiān)測，因此不良反應(yīng)較多。如心動過速、低血壓、易怒、抽搐、高血糖和消化道出血，現(xiàn)在對新生兒呼吸暫停和呼吸衰竭的治療也非常謹(jǐn)慎[6-7]。

枸櫞酸咖啡因和氨茶堿都屬于甲基黃嘌呤類藥物。 其醫(yī)學(xué)原理是，其可以通過增加化學(xué)感受器對二氧化碳的敏感性和神經(jīng)呼吸的推動力來刺激呼吸，緩解呼吸抑制，增加膈肌收縮力，減少膈肌疲勞[8]。 其中，枸櫞酸咖啡因可通過刺激呼吸中樞、 改善呼吸肌功能來減少呼吸暫停，其對呼吸中樞的刺激效果優(yōu)于氨茶堿。尤其是其脂溶性較高，通過血腦屏障較快，對氨茶堿不耐受的兒童效果較高，且該藥不良反應(yīng)相對較小[9-10]。

該研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率（97.50%）高于對照組（75.00%）（P＜0.05）。 觀察組喂養(yǎng)不耐受、電解質(zhì)紊亂、 胃排空延遲等不良反應(yīng)少于對照組（P＜0.05）。 主要是因為早產(chǎn)兒呼吸暫停不僅對腦組織造成嚴(yán)重?fù)p害，對生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。其主要發(fā)病機(jī)制為呼吸中樞神經(jīng)發(fā)育不良。 發(fā)病后血漿內(nèi)啡肽濃度明顯升高。雖然氨茶堿和枸櫞酸咖啡因均為甲基黃嘌呤治療藥物， 其主要作用機(jī)制是刺激呼吸中樞機(jī)制，提高組織對二氧化碳的敏感性，從而有效緩解呼吸抑制[11-12]。 但氨茶堿治療窗口較窄，對血藥濃度要求較高，但當(dāng)血藥濃度達(dá)到一定水平時，會對早產(chǎn)兒造成多種不良反應(yīng)。 枸櫞酸咖啡因作用較快，給藥后可在最短時間內(nèi)分布在腦組織中，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度接近血漿濃度，對腺苷細(xì)胞有一定的拮抗作用。 那么細(xì)胞表面受體就會受到明顯的抑制。 此外，該產(chǎn)品半衰期較長，新生兒腸道吸收率高，對改善呼吸暫停有顯著作用[13-14]。 朱喬波等[15]研究顯示，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效（92.4%）高于對照組（74.6%）（P＜0.05），和該研究相似。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因治療對于早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果確切， 可更好改善患兒的血氣情況和陽和功能，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性高。