朱明艷，張濤

1.盤龍區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南昆明 650233；2.昆明市延安醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650000

2 型糖尿病因多發(fā)于35～40 歲，因此又被稱為成 人發(fā)病型糖尿病，這一類型的糖尿病患者在糖尿病中占比最高， 近年來我國的糖尿病發(fā)病率逐年上升，且并發(fā)癥多，嚴(yán)重時(shí)可累及全身重要器官，導(dǎo)致人們的生活質(zhì)量下降[1]。 2 型糖尿病的病理機(jī)制主要是胰島素分泌功能障礙而引起的分泌不足， 并表現(xiàn)為多飲、多尿、多食或者消瘦、疲乏無力等臨床癥狀。目前對于2 型糖尿病常采用基礎(chǔ)胰島素類藥物治療，但單一用藥效果不理想，容易引起因血糖控制不佳導(dǎo)致患者肥胖以及心腦血管類疾病等并發(fā)癥的發(fā)生，并且持久性地進(jìn)行皮下輸注胰島素也會(huì)對患者機(jī)體產(chǎn)生不同程度的損害。另外，在胰島素的起始治療基礎(chǔ)上，并經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或者出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需要進(jìn)一步優(yōu)化方案，因而需要聯(lián)用其他藥物來控制血糖以及預(yù)防并發(fā)癥[2]。 而利司那肽是一類適用于控制血糖的藥物，也是一種一天只需給藥一次的胰高糖類素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），在輔助調(diào)節(jié)血糖水平的同時(shí)，可提高患者的依從性，因此該研究應(yīng)用利司那肽注射液聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療2 型糖尿病患者，并觀察其治療安全性，以期為臨床治療2 型糖尿病選擇優(yōu)化方案提供一定的理論參考， 研究選取2018年9月—2019年11月收治的160 例2 型糖尿病患者進(jìn)行對照研究， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院就診的160 例2 型糖尿病患者作為研究對象，隨機(jī)將納入患者分為觀察組（80 例）和對照組（80 例）。 兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可進(jìn)行對比分析，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2 型糖尿病患者參照中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②患者年齡＞20 歲；③患者入組前1 個(gè)月未服用任何胰島素藥物； ④患者對研究藥物無過敏反應(yīng)以及服用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期以及哺乳期者；②嚴(yán)重腎功能損害或終末期腎病患者；③其他型糖尿病患者；④知情并同意配合該研究方案，并由醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.3 方法

1.3.1 對照組 給予患者基礎(chǔ)胰島素治療：甘精胰島素（國藥準(zhǔn)字S20190041，規(guī)格3 mL/10.92 mg）起始劑量10 U，22 時(shí)皮下注射，后期根據(jù)具體情況調(diào)整劑量。

1.3.2 觀察組 利司那肽注射液聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療：在對照組的基礎(chǔ)上，給予利司那肽注射液（國藥準(zhǔn)字J20180020，規(guī)格：20 μg/3 mL:0.3 mg）；采用皮下注射的方式，0.6 mg/次，1 次/d。

兩組療程均為1 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察報(bào)告治療相關(guān)不良事件（TEAE），不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 安全性評價(jià)

①報(bào)告TEAE 患者例數(shù)：報(bào)告該研究中有過至少一次TEAE 的患者例數(shù)， 分為任何TEAE、 嚴(yán)重TEAE、導(dǎo)致死亡的TEAE、導(dǎo)致治療中斷的TEAE。 ②發(fā)生不良反應(yīng)的患者例數(shù)：記錄兩組患者在治療期間發(fā)生的代謝和營養(yǎng)障礙、食欲減退、因食欲減退而中斷治療、胃腸道疾病、惡心、因惡心而中斷治療、嘔吐、因嘔吐而中斷治療、過敏反應(yīng)、癥狀性低血糖等不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者安全性分析報(bào)告TEAEs 的情況比較

兩組患者在研究期間均出現(xiàn)了不同程度的TEAEs，研究期間未發(fā)生死亡。 與對照組相比較，觀察組出現(xiàn)嚴(yán)重TEAE 的頻率較高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；出現(xiàn)任何TEAE、導(dǎo)致治療中斷的TEAE 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見表2。

表2 兩組患者安全性分析報(bào)告TEAEs 的情況比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

兩組患者在治療期間均發(fā)生了不同類型的不良反應(yīng)，與對照組相比，觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃腸道疾病頻率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組在治療期間的癥狀性低血糖的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

臨床上治療2 型糖尿病，在發(fā)病初期常使用基礎(chǔ)胰島素恢復(fù)胰島素的分泌功能， 調(diào)節(jié)患者的血糖值，使其達(dá)到正常水平。HbA1c 可反映人體的平均血糖水平，與FPG 共同檢測患者的血糖升降動(dòng)態(tài)，根據(jù)2020年糖尿病橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，接受降糖治療的患者僅占26%，而接受降糖治療的患者達(dá)到中國2 型糖尿病防治指南要求中的血糖控制范圍僅占40%， 患者HbA1c 無法達(dá)標(biāo)， 并且2 型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，因此要讓2 型糖尿病患者在治療期間取得控制血糖的效果，需要選擇聯(lián)用其他藥物的治療方案[4]。參照美國糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的治療指南， 可同時(shí)給予GLP-1RA 進(jìn)一步干預(yù)治療，以達(dá)到控制血糖以及預(yù)防心腦血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥的治療目標(biāo)[5]。 利司那肽是一種新型的GLP-1 受體激動(dòng)劑， 在短時(shí)間內(nèi)的作用效果顯著，可通過影響大腦內(nèi)食欲中樞的神經(jīng)元信號介導(dǎo)人體的攝食行為，增加患者的飽腹感，而延緩胃排空，并促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的釋放以及抑制胰升糖素分泌，從而達(dá)到降低低血糖和控制體重的作用[6]。既往研究表明，采用利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療可顯著改善患者的HbA1c 以及FPG 等血糖指標(biāo)， 療效顯著[7]。

該次研究將采用利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療組與單用基礎(chǔ)胰島素治療組進(jìn)行研究對照，結(jié)果顯示兩組患者在研究期間均出現(xiàn)了不同程度的TEAEs，觀察組出現(xiàn)TEAEs 的頻率較對照組高， 這種差異主要是由于利司那肽引起的代謝和胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的患者例數(shù)較多；另外，兩組患者在治療期間均發(fā)生了不同類型的不良反應(yīng)，與對照組相比，觀察組出現(xiàn)惡心（18.75%）、 嘔吐（16.25%）、 胃腸道疾?。?0.00%）等情況的頻率更高，這是因?yàn)槔灸请娜菀滓鸹颊邜盒?、嘔吐，胃腸道反應(yīng)等情況，但絕大多數(shù)是輕到中度，且一過性。 兩組患者在治療期間的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為（18.75%）和（20.00%），兩組癥狀性低血糖發(fā)生率相似，這表明在基礎(chǔ)胰島素中添加利司那肽的降糖效應(yīng)并不以增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)。在肖輝盛[8]的研究報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，利司那肽組報(bào)告至少一次TEAE 發(fā)生率（63.80% ） 高于安慰劑組（40.80%）；且與安慰劑組相比，利司那肽組出現(xiàn)惡心（22.80%）、嘔吐（11.20%）、胃腸道疾?。?3.50%）的頻率更高，這與該研究結(jié)果一致。 利司那肽是一種含有44 個(gè)氨基酸的多肽， 其結(jié)構(gòu)經(jīng)修飾后提高了藥物對抗二肽基肽酶-4 的降解能力，可延長藥物的半衰期，減緩利司那肽與受體的解離速度，通過1 次/d 給藥可維持全天療效，并延緩胃排空的作用[9]。 另外，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合利司那肽這一短效GLP-1 受體激動(dòng)劑治療可達(dá)到藥理機(jī)制互補(bǔ)的效果，2 型糖尿病患者前期因機(jī)體內(nèi)β 細(xì)胞和胰島細(xì)胞分泌功能受損以及餐后血糖控制不佳而使用基礎(chǔ)胰島素治療，但單一使用胰島素治療會(huì)引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體質(zhì)量增加，而利司那肽可通過激活GLP-1 受體， 減緩2 型糖尿病患者的胃排空功能， 改善患者餐后的血糖波動(dòng)且進(jìn)一步降低PPG 水平，不僅可以保護(hù)內(nèi)皮功能及避免心血管并發(fā)癥, 還可以保護(hù)β 細(xì)胞，二者協(xié)同作用不僅可以增強(qiáng)對患者胰島β 細(xì)胞的保護(hù)作用，還可降低PPG 水平，具有良好的安全性和耐受性[10]。 且有研究表明，采用利司那肽治療組患者體重平均減輕3.1 kg，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低，可在控制體質(zhì)量以及降糖的同時(shí)不以增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)維持全天血糖平穩(wěn)，說明兩藥聯(lián)用可有效促進(jìn)代謝營養(yǎng)功能改善， 從而控制患者體質(zhì)量；此外，基礎(chǔ)胰島素與利司那肽聯(lián)合使用對于主要心血管事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無顯著影響[11]。在王津京等[12]的研究報(bào)道中表明，對于2 型糖尿病患者，使用基礎(chǔ)胰島素可改善空腹血糖，再使用利司那肽可降低餐后血糖而減少基礎(chǔ)胰島素帶來的體質(zhì)量增加和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合使用既可以達(dá)到血糖控制目標(biāo)，也同時(shí)減少低血糖以及其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，治療2 型糖尿病患者，聯(lián)合使用利司那肽和基礎(chǔ)胰島素可有效促進(jìn)患者的血糖達(dá)標(biāo)，預(yù)防體質(zhì)量增加、低血糖等不良情況發(fā)生，而具有一定的安全性，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。