陳靜 劉天嘯 謝玉波

摘要：丙泊酚和咪達(dá)唑侖是臨床鎮(zhèn)靜、全身麻醉中常用的靜脈麻醉藥，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)兩者具有一定的缺點，如丙泊酚存在輸注綜合征、注射痛等不良反應(yīng)，咪達(dá)唑侖易蓄積、恢復(fù)慢等。瑞馬唑侖是一種新型的超短效苯二氮?類藥物，起效快、恢復(fù)快，對血流動力學(xué)和呼吸功能影響小，不經(jīng)肝腎代謝、長時間輸注無蓄積，無注射痛，且其鎮(zhèn)靜作用能被苯二氮卓拮抗劑氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn)。瑞馬唑侖較目前常用的鎮(zhèn)靜催眠藥更接近于理想的麻醉鎮(zhèn)靜藥，可用于程序性鎮(zhèn)靜和全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，有良好的臨床應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：苯二氮?類;瑞馬唑侖;丙泊酚;程序性鎮(zhèn)靜

【中圖分類號】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-208-02

瑞馬唑侖是一種新型的苯二氮?類藥物，代謝不依賴肝腎功能、幾乎無蓄積[1]，具有起效快、代謝快、蘇醒快的特點，其鎮(zhèn)靜作用能被氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn)[2]。與丙泊酚相比有類似的麻醉效能，而安全性更好;與咪達(dá)唑侖相比，有更短的半衰期，認(rèn)知功能恢復(fù)更快。本文將從瑞馬唑侖在程序性鎮(zhèn)靜和全身麻醉中的臨床療效等方面進行綜述，旨在為臨床中使用該藥提供參考。

1 程序性鎮(zhèn)靜

瑞馬唑侖目前研究更多的集中于內(nèi)窺鏡手術(shù)中的程序性鎮(zhèn)靜。

1.1 靈長類動物實驗 Kops等[3]進行一項關(guān)于瑞馬唑侖的動物實驗研究，研究對象為6只3歲的雄性食蟹猴，采用交叉試驗設(shè)計，每隔6 ～ 13天給藥一次。所有藥物使用雙腔導(dǎo)管靜脈給藥，瑞馬唑侖、丙泊酚和咪達(dá)唑侖單獨或聯(lián)合瑞芬太尼靜脈注射。瑞馬唑侖單用劑量5、10、15、20、35和50 mg·kg-1·h-1，復(fù)合瑞芬太尼時劑量為0.5、1.0和2.0 mg·kg-1·h-1;丙泊酚單用劑量10、15、20和35 mg·kg-1·h-1，復(fù)合瑞芬太尼時劑量為5、10、15 mg·kg-1·h-1，以劑量逐步遞增的方式（每20 min）持續(xù)輸注瑞馬唑侖或丙泊酚。由于咪達(dá)唑侖血漿半衰期較長，采用每次間隔5分鐘的方式靜脈推注給藥，給藥劑量為5、5、10、15和15 mg·kg-1，瑞芬太尼使用固定劑量35 μg·kg-1·h-1。實驗結(jié)果顯示，瑞馬唑侖對食蟹猴是一種起效迅速有效的鎮(zhèn)靜藥物，呈現(xiàn)持續(xù)、劑量依賴性增強的鎮(zhèn)靜作用，并且與阿片類藥物瑞芬太尼具有強協(xié)同作用（94%），該協(xié)同作用的程度與咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼相似，提示類效應(yīng)，并比丙泊酚與瑞芬太尼的協(xié)同作用（61%）強得多。

1.2 上消化道內(nèi)鏡檢查 一項多中心、隨機的Ⅲ期試驗招募了17個中心、計劃接受上消化道內(nèi)鏡檢查的患者384例[4]，患者被隨機分配接受瑞馬唑侖或丙泊酚進行程序性鎮(zhèn)靜，主要終點是鎮(zhèn)靜成功，同時記錄不良事件以評價安全性。結(jié)果顯示，瑞馬唑侖組成功率不低于丙泊酚組（97.34% vs 100.00%，差異率2.66%，95% CI： -4.96 ～ -0.36）;瑞馬唑侖組達(dá)到充分鎮(zhèn)靜的時間較丙泊酚組明顯延長（P < 0.0001），而完全清醒的時間明顯縮短（P < 0.0001）;低血壓發(fā)生率（13.04% vs 42.86%，P < 0.0001）、需藥物處理的低血壓發(fā)生率（0.54% vs 5.82%，P < 0.0001）和呼吸抑制發(fā)生率（1.09% vs 6.88%，P = 0.0064）均明顯較丙泊酚組低;瑞馬唑侖組和丙泊酚組分別有74例（39.15%）和114例（60.32%）不良事件，差異有顯著性（P < 0.0001）。研究表明，瑞馬唑侖在程序性鎮(zhèn)靜的成功率與丙泊酚相當(dāng)，能更快的從鎮(zhèn)靜中恢復(fù)，安全性良好，用于上消化道內(nèi)鏡檢查的程序性鎮(zhèn)靜似乎優(yōu)于丙泊酚。

1.3 結(jié)腸鏡檢查 Rex等[5]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗（n = 461），比較了瑞馬唑侖和咪達(dá)唑侖在結(jié)腸鏡檢查患者中的鎮(zhèn)靜作用。瑞馬唑侖組（n = 298）的成功率（主要終點）顯著高于安慰劑組（n = 60）（91.3% vs 1.7%，P < 0.0001），咪達(dá)唑侖組（n = 103）成功率為25.2%。瑞馬唑侖組手術(shù)開始的中位時間明顯短于安慰劑組（4.0 min vs 19.5 min，P < 0.0001），咪達(dá)唑侖組為19.0 min。瑞馬唑侖組芬太尼平均總劑量明顯少于安慰劑組（88.6 μg vs 121.3 μg，P < 0.0001），咪達(dá)唑侖組為106.9 μg。從手術(shù)結(jié)束到完全清醒的平均時間，瑞馬唑侖組明顯短于安慰劑組（7.35 min vs 21.95 min，P < 0.0001），咪達(dá)唑侖組為15.84 min。

1.4 支氣管鏡檢查 在一項前瞻性、隨機、雙盲、多中心支氣管鏡檢查術(shù)患者的臨床研究（n = 431）中[6]，將瑞馬唑侖用于程序性鎮(zhèn)靜，與安慰劑和咪達(dá)唑侖進行比較。瑞馬唑侖組的鎮(zhèn)靜成功率顯著高于安慰劑組（80.6% vs 4.8%，P < 0.0001），而咪達(dá)唑侖組為32.9%;與安慰劑組（17.2 ± 4.15 min）相比，瑞馬唑侖組（6.4 ± 5.82 min）支氣管鏡檢查開始的時間更快（P < 0.0001），咪達(dá)唑侖組為（16.3 ± 8.60 min）;與安慰劑組（13.6 min，95% CI： 8.1 ～ 24.0）相比，瑞馬唑侖組在支氣管鏡檢查結(jié)束后達(dá)到完全清醒的時間更短（6.0 min，95% CI： 5.2～7.1，P < 0.0001），咪達(dá)唑侖組為（12.0 min，95% CI： 5.0 ～ 15.0）;三組患者的安全性無明顯差異，瑞馬唑侖組不良事件發(fā)生率為5.6%，安慰劑組為6.8%。研究結(jié)果顯示，瑞馬唑侖在支氣管鏡檢查術(shù)麻醉中能提供適度的鎮(zhèn)靜，且安全有效。

1.5 程序性鎮(zhèn)靜后精神運動恢復(fù) Chen等[2]在兩種臨床模擬環(huán)境下研究了瑞馬唑侖的精神運動效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注0.45 mg·kg-1瑞馬唑侖未檢測出精神運動效應(yīng)，而停止勻速輸注藥物1h，瑞馬唑侖的GABAA-能效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義;與預(yù)期一樣，單劑量咪達(dá)唑侖的精神運動效應(yīng)強于瑞馬唑侖，且持續(xù)1.0 ～ 1.5 h;瑞馬唑侖恒速輸注結(jié)束后，注射氟馬西尼能使受試者血壓、心率和血氧飽和度更快地恢復(fù)到基線水平。此研究認(rèn)為程序性鎮(zhèn)靜后，瑞馬唑侖較咪達(dá)唑侖精神運動恢復(fù)更快，但即使在受試者完全警覺的情況下，仍然存在殘余的精神運動損傷效應(yīng)。對于鎮(zhèn)靜后離開并進行正常日?；顒拥幕颊?，這種殘余效應(yīng)也可能會模糊他們的視力、擾亂姿勢的穩(wěn)定性、減緩他們的反應(yīng)，并干擾他們的行為判斷。

2 全身麻醉

2020年日本成為首個批準(zhǔn)瑞馬唑侖可應(yīng)用于全身麻醉的國家[7]。

2.1 全身麻醉的誘導(dǎo)和維持 一項多中心、單盲、隨機的Ⅱb/Ⅲ期試驗比較了瑞馬唑侖和丙泊酚在全麻手術(shù)中的有效性和安全性[8]。將375例手術(shù)患者隨機分組（共三組）：瑞馬唑侖按劑量分兩組（6 mg·kg-1·h-1組和12 mg·kg-1·h-1組），連續(xù)靜脈滴注至意識喪失（Loss of consciousness，LoC），隨后以1 mg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束;丙泊酚組劑量為2.0～2.5 mg·kg-1·h-1，連續(xù)靜脈滴注至LoC，隨后以4 ～ 10 mg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束。通過術(shù)中無蘇醒/記憶、無需鎮(zhèn)靜喚醒和無肢體運動作為主要終點來綜合評判有效性，并對不良事件和藥物不良反應(yīng)進行安全性監(jiān)測。用于全身麻醉時，兩組瑞馬唑侖在療效方面均不劣于丙泊酚（95% CI： -0.0487 ～ 0.0250），三組的有效率均為100%;兩組瑞馬唑侖的LoC時間（102.0 vs 78.7.0 sec，P < 0.0001和88.7 vs 78.7 sec，P = 0.04）和拔管時間（19.2 vs 13.1 min，P < 0.0001和19.2 vs 13.1 min，P < 0.0001）均長于丙泊酚組;瑞馬唑侖組的不良反應(yīng)發(fā)生率（分別為39.3%和42.7%）與丙泊酚組（61.3%）相似，其中，瑞馬唑侖組血壓下降率分別為20.0%和24.0%，丙泊酚組為49.3%;18.7%的丙泊酚組患者出現(xiàn)注射痛，而瑞馬唑侖組患者無注射痛。這項試驗表明，瑞馬唑侖作為一種鎮(zhèn)靜催眠藥用于全身麻醉，耐受性良好，效果不劣于丙泊酚。

2.2 特殊手術(shù)的全麻病例報道 Kondo等[9]報道了2例脊柱手術(shù)術(shù)中應(yīng)用瑞馬唑侖行全身麻醉的病例。術(shù)中使用0.5 mg·kg-1·h-1瑞馬唑侖和0.2 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼進行全身麻醉，并對患者進行運動誘發(fā)電位（motor evoked potentials，MEP）監(jiān)測。在病例二中，在手術(shù)期間將瑞馬唑侖的劑量從0.5增加到1.5 mg·kg-1·h-1不會影響MEP信號，提示使用瑞馬唑侖和瑞芬太尼可能是脊柱手術(shù)全身麻醉的一種有價值的替代方法。Saito等[10]在一名76歲的女性的體外循環(huán)心臟手術(shù)中使用誘導(dǎo)劑量6 mg·kg-1·h-1和維持劑量0.6 ～ 1 mg·kg-1·h-1的瑞馬唑侖，BIS值36 ～ 48，患者血流動力學(xué)參數(shù)、混合靜脈血氧飽和度和雙側(cè)區(qū)域性腦血氧飽和度均維持在可接受的范圍內(nèi)，圍術(shù)期沒有發(fā)生瑞馬唑侖的嚴(yán)重并發(fā)癥。研究結(jié)果提示，瑞馬唑侖與現(xiàn)有的其他麻醉藥具有相似的麻醉效能，可以在體外循環(huán)心臟手術(shù)中使用。Morimoto等[11]在一例全麻下行雙眼超聲乳化術(shù)的強直性肌營養(yǎng)不良癥患者使用瑞馬唑侖，6 mg·kg-1·h-1瑞馬唑侖進行麻醉誘導(dǎo)和0.25 mg·kg-1·h-1術(shù)中維持。瑞馬唑侖停藥6分鐘后，患者可在指令下睜開雙眼并自主呼吸，給予氟馬西尼0.2 mg IV可以加速患者恢復(fù)，無其他并發(fā)癥。

3 不良事件

瑞馬唑侖應(yīng)用于程序性鎮(zhèn)靜和全身麻醉時不良反應(yīng)發(fā)生率為39.15% ～ 90.39%，常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）有：高血壓（19.9% ～ 61.4%）;低血壓（20.0% ～ 67.7%）;惡心（1.7% ～ 7.3%）;嘔吐（2.1% ～ 7.3%）;缺氧（1.0% ～ 21.8%）;心動過緩（4.3% ～ 11.1%）;心動過速（0.0% ～ 7.8%）[4-6，12，13]，未有不良反應(yīng)致死的報道。

4 結(jié)語

瑞馬唑侖適用于內(nèi)窺鏡檢查的程序性鎮(zhèn)靜和全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，麻醉效能類似于丙泊酚，循環(huán)和呼吸方面的不良反應(yīng)少，未觀察到輸注綜合征、注射痛和代謝產(chǎn)物高蓄積等不良反應(yīng)，其未來的研究方向可能包括其用于ICU患者的鎮(zhèn)靜、介入治療的鎮(zhèn)靜、特殊手術(shù)（清醒開顱手術(shù)、心胸外科手術(shù)等）麻醉、ASA Ⅳ級危重癥患者和高齡患者、小兒患者、長期服用麻醉劑患者的鎮(zhèn)靜與麻醉以及作為程序性鎮(zhèn)靜的單一藥物的研究，

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基金項目：廣西自然科學(xué)基金（No.2020GXNSFDA238025）;中國健康促進基金會臨床應(yīng)用研究與培養(yǎng)專項基金（2020-ZCXY-1168）