王媛，徐士欣

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

0 引言

卒中后急性期感染是常見(jiàn)的并發(fā)癥，占總發(fā)病率的30%，肺炎和尿路感染最常見(jiàn)，分別占約10%[1]。卒中后的感染會(huì)使疾病復(fù)雜化，從而延誤疾病的恢復(fù)，導(dǎo)致不良的功能預(yù)后甚至死亡[2-4]。腦卒中后的并發(fā)癥SAP不是簡(jiǎn)單的癥狀疊加，其高度復(fù)雜的發(fā)展過(guò)程與腦卒中密切相關(guān)。SAP的概念最早在2003年由德國(guó)Hilker等人提出，為臨床研究提供了有價(jià)值的參考[5]；2010年我國(guó)專家制定了《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專家共識(shí)》，規(guī)范了國(guó)內(nèi)SAP臨床診療等相關(guān)事項(xiàng)[6]；2015年Smith等歐洲專家共識(shí)進(jìn)一步闡述了SAP的定義和診斷[7]；2019年中國(guó)專家更新了國(guó)內(nèi)的共識(shí)，增加SAP預(yù)測(cè)模型及中醫(yī)治療等內(nèi)容[8]；同年，Smith等專家關(guān)于卒中并發(fā)肺炎的抗生素治療提供了新的認(rèn)識(shí)[9]。SAP被定義為非機(jī)械通氣的卒中患者在發(fā)病7d內(nèi)新出現(xiàn)的肺炎[7]。SAP在卒中單元的發(fā)生率為3.9%-44%，在混合和卒中單元的短期死亡率增加10.1%～37.3%[10]。及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估卒中患者的病情程度對(duì)指導(dǎo)臨床治療尤為重要。

1 卒中相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素

肺炎是由細(xì)菌，真菌和病毒引起的肺組織感染。患病的肺泡中有液體，微生物和炎性細(xì)胞[11,12]。SAP的機(jī)制很復(fù)雜。除感染外，其他與SAP相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡，性別，吸煙，中風(fēng)嚴(yán)重程度，中風(fēng)類型，病變部位，意識(shí)水平，吞咽障礙，心房顫動(dòng)，高血壓，慢性呼吸道疾病，糖尿病，中風(fēng)誘發(fā)的免疫抑制等[13-16]。

1.1 吞咽困難

中風(fēng)后吞咽困難被認(rèn)為是SAP中必不可少的危險(xiǎn)因素[17]?；加型萄世щy的中風(fēng)患者容易誤將胃內(nèi)容物和口咽分泌物吸入肺部，從而誘發(fā)肺炎[18]。這些患者出現(xiàn)SAP的風(fēng)險(xiǎn)約增加了3倍，并且危重卒中患者發(fā)生SAP的風(fēng)險(xiǎn)約放大到了11倍[19]。一些報(bào)告證明早期有效的吞咽困難評(píng)估有助于降低中風(fēng)患者罹患SAP的可能性[20,21]。但是，有些研究得出卒中嚴(yán)重程度而非吞咽困難或吞咽困難篩查有助于卒中后肺炎的預(yù)測(cè)[22]。出現(xiàn)這種情況可能的原因是，除吞咽困難外，中風(fēng)嚴(yán)重程度、中風(fēng)后免疫抑制和其他疾病等也會(huì)影響中風(fēng)后肺炎的發(fā)生和結(jié)局[13,23]。因此，為了改善急性中風(fēng)的預(yù)后，除了進(jìn)行吞咽困難篩查及選擇最合適的護(hù)理方法和飲食措施外，我們還應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注SAP的其他危險(xiǎn)因素。

1.2 免疫抑制

SAP的發(fā)生和發(fā)展與卒中后免疫抑制密切相關(guān)[13]。在急性中風(fēng)期間，腦細(xì)胞的死亡會(huì)誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，誘發(fā)腦的局部免疫反應(yīng)[24]。血腦屏障的功能破壞導(dǎo)致周圍免疫細(xì)胞可以通過(guò)破裂的屏障募集到患處[25]。然而，抗炎反應(yīng)并不是總對(duì)腦損傷部位有益[26]。過(guò)度的免疫反應(yīng)會(huì)加劇腦損傷程度并增大梗死面積[27]。為了防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部免疫反應(yīng)引起腦細(xì)胞的進(jìn)一步凋亡或壞死，自主神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)過(guò)度激活來(lái)誘導(dǎo)人體全身性免疫抑制的出現(xiàn)[28,29]。外周免疫抑制影響了機(jī)體殺菌的正常功能，使宿主更容易發(fā)生感染[30]。交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system，SNS)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA)過(guò)度激活后，通過(guò)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫來(lái)抑制大腦的免疫反應(yīng)[31]。HAP識(shí)別急性卒中后釋放的促炎因子-α，白介素-1β和白介素-6后分泌過(guò)量的糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡[32,33]。過(guò)度激活的SNS釋放過(guò)量的兒茶酚胺到血液中，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的數(shù)量減少和功能減退，從而降低免疫力并增加感染風(fēng)險(xiǎn)[34,35]。直接激活的膽堿能抗炎途徑對(duì)卒中后肺部感染的發(fā)展至關(guān)重要。在炎癥浸潤(rùn)的狀態(tài)下，乙酰膽堿通過(guò)抑制促炎物質(zhì)的產(chǎn)生，防止免疫系統(tǒng)潛在的有害的過(guò)度反應(yīng)。肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)α7煙堿能乙酰膽堿受體，膽堿能途徑可抑制肺固有免疫力，促使中風(fēng)后肺炎的發(fā)生[36]。最近的一項(xiàng)研究表明，缺血性腦卒中直接改變了肺中免疫細(xì)胞的生態(tài)位：淋巴細(xì)胞數(shù)量和各種促炎趨化因子明顯減少；未觀察到單核細(xì)胞浸潤(rùn)，但是單核細(xì)胞趨化因子C-C基序配體2的表達(dá)增加?？傊@些發(fā)現(xiàn)證明了缺血性卒中后肺部免疫力受到直接影響[37](見(jiàn)圖1)。

圖1 中風(fēng)后全身免疫抑制的神經(jīng)調(diào)節(jié)，過(guò)度激活SNS和HPA通過(guò)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫來(lái)抑制大腦的免疫反應(yīng)

1.3 細(xì)菌來(lái)源的多種途徑

引發(fā)卒中后肺炎的病原體可能來(lái)自體內(nèi)或外部。例如，定植在口腔和呼吸道中或在社區(qū)和醫(yī)院中持續(xù)存在的細(xì)菌[38-40]。急性卒中患者的口腔生態(tài)系統(tǒng)破壞使病原菌過(guò)度生長(zhǎng)，可能引發(fā)全身感染[41,42]。有研究表明，急性卒中發(fā)展過(guò)程中吸入原本無(wú)害的細(xì)菌會(huì)引起嚴(yán)重的肺炎和菌血癥[43]。此外，腸道菌群的遷移也是急性卒中早期階段內(nèi)源性細(xì)菌的起源之一。卒中后腸道微環(huán)境的平衡被打破，影響到腸道屏障的功能并增大其通透性。宿主腸道菌群中的細(xì)菌通過(guò)血流或淋巴液選擇性轉(zhuǎn)移到周圍組織中。這經(jīng)常會(huì)在相關(guān)的組織部位(例如肺部)引發(fā)中風(fēng)后感染[44,45]。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦中動(dòng)脈缺血模型發(fā)作24h后，與短暫大鼠腦中動(dòng)脈缺血模型誘導(dǎo)相比，回腸和結(jié)腸中細(xì)菌生物量顯著減少，并且粘膜微生物群的組成發(fā)生了顯著變化；與假手術(shù)組相比，缺血后大鼠的脾臟，肝臟，肺臟和支氣管肺泡灌洗液中檢測(cè)到培養(yǎng)細(xì)菌。這些結(jié)果有力地揭示了腸道細(xì)菌是系統(tǒng)性傳播的[46]。卒中后小鼠肺中的某些病原體最有可能直接從小腸傳播或間接通過(guò)肝臟傳播的腸道菌群[47]。引起SAP的細(xì)菌包括好氧革蘭氏陰性桿菌(如肺炎克雷伯菌，大腸桿菌和銅綠假單胞菌)和革蘭氏陽(yáng)性球菌(如金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌)，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌普遍存在于腸道菌群中[48]。在卒中患者中觀察到超過(guò)70%的細(xì)菌來(lái)自正常大腸桿菌，其中包含腸球菌，大腸桿菌和摩根氏菌；大鼠腦中動(dòng)脈缺血模型24h后，預(yù)計(jì)60%以上的肺部微生物來(lái)源于小腸；與口服途徑將接種細(xì)菌傳播到周圍組織相比，中風(fēng)引起的腸屏障障礙和通透性增大優(yōu)先發(fā)生[47,49]。(見(jiàn)圖2)

圖2 中風(fēng)后腸道菌群向肺部遷移的途徑，腦卒中打破腸道微環(huán)境的平衡并增加腸道通透性，宿主腸道菌群中的細(xì)菌選擇性轉(zhuǎn)移到周圍組織

總之，誘發(fā)SAP的病原體來(lái)源是多渠道的，包括原本存在于呼吸道的和從腸道遷移的細(xì)菌。更糟的是，中風(fēng)后免疫抑制會(huì)增加細(xì)菌感染的可能性。因此，似乎闡明了SAP發(fā)生在較早時(shí)期——急性卒中后7天之內(nèi)的原因。

2 卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)防及治療

對(duì)于SAP的預(yù)防及治療，我們須先積極治療原發(fā)性疾病，并為急性卒中患者提供最佳的護(hù)理方式，高質(zhì)量的臨床護(hù)理可以改善結(jié)局并降低醫(yī)院的死亡率[50]。關(guān)于SAP的臨床治療，Smith等專家們就使用抗生素達(dá)成了共識(shí)：他們建議在SAP患者中立即進(jìn)行抗生素治療，然而抗生素給予的時(shí)機(jī)以及特定抗生素類別的選擇仍然不確定[9]?；趯?duì)卒中后肺炎機(jī)制的最新了解，一些研究者支持采用預(yù)防性抗生素[51]，但目前尚無(wú)足夠的證據(jù)支持抗生素在防止SAP發(fā)展進(jìn)程中的普遍使用[52,53]。因此，迄今為止，各國(guó)的臨床指南中均不建議使用抗生素預(yù)防SAP。

2.1 抗生素的應(yīng)用

一些早期臨床試驗(yàn)報(bào)告了預(yù)防性使用抗生素治療卒中后感染的效果：在卒中單元，左氧氟沙星預(yù)防性給藥的作用并不優(yōu)于對(duì)急性卒中患者進(jìn)行高質(zhì)量的護(hù)理[54]；米諾環(huán)素與莫西沙星的預(yù)防性給藥對(duì)AIS患者有更好的預(yù)后[55,56]。綜上所述，預(yù)防性治療卒中后感染的結(jié)論是有爭(zhēng)議的?；谶@種矛盾現(xiàn)象，研究人員進(jìn)行了前瞻性，多中心，隨機(jī)對(duì)照的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。三項(xiàng)研究揭示了預(yù)防性抗生素治療不能降低卒中后肺炎的發(fā)病率和死亡率，也不能改善3個(gè)月的功能結(jié)局，并且可能會(huì)增加住院時(shí)間和費(fèi)用[57-59]。卒中后預(yù)防性抗生素治療似乎可以降低感染的風(fēng)險(xiǎn)，但主要原因是它可以預(yù)防尿路感染而不是肺炎[60,61]。卒中后肺部感染具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理，并且由于細(xì)菌來(lái)源途徑的不同，抗生素只能殺死部分細(xì)菌，不能充分覆蓋所有的病原體。預(yù)防性抗生素的使用也不能從根本上提高宿主消滅細(xì)菌的免疫力，從而不能達(dá)到預(yù)防SAP的良好效果。

2.2 免疫調(diào)節(jié)劑

隨著對(duì)卒中后免疫抑制機(jī)理的了解，一些學(xué)者提出了免疫調(diào)節(jié)療法來(lái)預(yù)防卒中后肺部感染。激動(dòng)劑JWH-133激活大麻素2受體可以抑制嗜中性粒細(xì)胞向大腦的募集，并且可能不會(huì)影響機(jī)體抵抗細(xì)菌感染的防御能力，對(duì)大腦和全身的免疫調(diào)節(jié)是有益的[62,63]。在有關(guān)SNS激活免疫方面，普萘洛爾通過(guò)阻斷去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)不變的自然殺傷T細(xì)胞以預(yù)防卒中后肺部感染[64]。然而，一些臨床研究表明β受體阻滯劑的使用并不能減少卒中后肺部感染的發(fā)生，甚至可能會(huì)提高30天的死亡率[65,66]。通過(guò)分化簇147的抗體阻斷可改善異常的肺部免疫應(yīng)答(包括肺部對(duì)白細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)菌感染的敏感性)來(lái)降低SAP的發(fā)生率[67]。目前對(duì)中風(fēng)后免疫抑制促使SAP的發(fā)生達(dá)成了共識(shí)，但其病理過(guò)程的發(fā)展仍不清楚。由于機(jī)體自身復(fù)雜免疫調(diào)節(jié)的存在，有必要找到最佳的免疫調(diào)節(jié)方案，該方案應(yīng)在不加重腦損傷的情況下將SAP的發(fā)生率降至最低。到目前為止，大多數(shù)免疫調(diào)節(jié)研究仍在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，結(jié)論尚存爭(zhēng)議。因此，我們?nèi)匀恍枰钊氲难芯縼?lái)闡明免疫調(diào)節(jié)的機(jī)理，并設(shè)計(jì)可行的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證調(diào)節(jié)免疫的功效。

3 結(jié)論

目前的證據(jù)表明SAP與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)。卒中后吞咽困難增加了SAP發(fā)生的可能性；卒中后免疫抑制使得機(jī)體降低了對(duì)病原微生物的防御能力；細(xì)菌來(lái)源的多途徑使SAP的發(fā)病機(jī)理更加復(fù)雜。這些病因給SAP的防治帶來(lái)一定的困難。希望能對(duì)SAP進(jìn)行更深入的研究，從而提出更好的解決方案，為臨床醫(yī)生在診療SAP患者時(shí)提供有效的證據(jù)。