王洪巖，趙永波，劉曉，蘇鵬，張瑾瑾，馬爍，潘哲，史玨鑫，侯芳芳，張娜娜，鄭曉慧，劉楠，張菱，馬冬*

急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是病死率很高的大血管急癥，患者在接受內(nèi)科和外科治療前死亡風(fēng)險每小時增加1%［1］。盡管診斷和治療技術(shù)在不斷發(fā)展，但是AAD患者的住院死亡率仍然保持在30%以上［2］。已報道血鈉水平的異常升高與多種疾病的死亡風(fēng)險呈正相關(guān)，如重型顱腦損傷［3］、動脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血［4］和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。一項美國住院患者的研究報告表明，血鈉水平>142 mmol/L與死亡率升高有關(guān)，不同程度的高鈉血癥（包括輕度、中度和較高水平）均與住院死亡率相關(guān)［6］。即使在健康人群中，血鈉水平>138 mmol/L同樣與較高的疾病死亡風(fēng)險相關(guān)，特別是血鈉水平超過145 mmol/L時更為顯著［7-8］。臨床上AAD患者的電解質(zhì)紊亂很容易被忽略，并且目前仍未檢索到入院時血鈉水平與AAD患者住院死亡率關(guān)系的報道。因此，本研究旨在通過回顧性研究方法探討入院時血鈉水平與AAD患者術(shù)后住院死亡的關(guān)系及其影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2015年1月至2019年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院接受手術(shù)治療的AAD患者的臨床資料。所有AAD患者經(jīng)CT血管造影（CTA）或磁共振血管成像（MRA）確診，發(fā)病時間≤14 d［9］，且年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)締組織疾病、妊娠、創(chuàng)傷性夾層；（2）之前接受過主動脈夾層手術(shù)或伴有其他同期手術(shù)；（3）合并其他主動脈疾病，如主動脈瘤、主動脈壁間血腫等；（4）合并腎臟相關(guān)疾病，如急性腎損傷、腎功能不全等；（5）感染性疾病；（6）資料缺失。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（NO.2017011）。

1.2 臨床資料

1.2.1 基本信息 通過病歷系統(tǒng)收集患者基本信息，包括性別、年齡、既往史（高血壓、糖尿病、冠心病、創(chuàng)傷史、手術(shù)史）、吸煙（指現(xiàn)在每天或偶爾使用任何煙草制品，或者過去每天或偶爾吸煙，而截至目前停止吸煙）、飲酒（指有飲酒習(xí)慣且飲酒頻率≥2次/周）、入院時生命體征（收縮壓、舒張壓、心率）、Stanford分型、住院時長。

1.2.2 入院時實驗室檢查結(jié)果 包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酐、尿素氮、血糖、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血鈉、血鉀、血氯、血鈣等指標(biāo)。實驗室檢查結(jié)果均來自AAD患者入院時采集的首份靜脈血樣。

1.2.3 術(shù)后住院結(jié)果 AAD患者的住院結(jié)果從病歷中獲得，以住院期間全因死亡為觀察終點。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)入院時血鈉水平的四分位數(shù)，將患者分為4組（Q1～Q4）。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法，組內(nèi)兩兩比較采用LSD法。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。采用Cox回歸模型分析探討入院時不同血鈉水平AAD患者與其術(shù)后院內(nèi)死亡率的關(guān)系以及AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡的影響因素，構(gòu)建3個模型：未調(diào)整模型，即不調(diào)整協(xié)變量；適度調(diào)整模型，即僅調(diào)整年齡和性別變量；完全調(diào)整模型，即在適度調(diào)整的基礎(chǔ)上調(diào)整Stanford分型、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、血糖及α-HBDH。采用Kaplan-Meier法繪制不同血鈉水平組的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AAD患者臨床資料比較 依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究的AAD患者共415例，病例篩選流程見圖1。依據(jù)入院時血鈉水平的四分位數(shù)分為4組（Q1組：≤136 mmol/L，Q2組：137～138 mmol/L，Q3組：139～140 mmol/L，Q4組：≥141 mmol/L），4組年齡、Stanford A型比例、Stanford A型死亡率、院內(nèi)死亡率、尿素氮水平、中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)和血氯水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其中Q4組中性粒細(xì)胞計數(shù)高于其他3組，Q3、Q4組院內(nèi)死亡率均高于Q1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 AAD患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of AAD patients

圖1 AAD病例篩選流程圖Figure 1 Flow chart of the enrollment of AAD patients

2.2 生存曲線分析 利用Kaplan-Meier繪制不同血鈉水平下AAD患者術(shù)后30 d的生存曲線。結(jié)果顯示，4組AAD患者術(shù)后30 d生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.994，P=0.012）；Q1組生存率與Q2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.411，P=0.235），與Q3組、Q4組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.282，9.632；P=0.012，0.002），見圖2。

圖2 不同血鈉水平組的生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves for in-hospital postoperative 30-day cumulative survival in AAD patients in quartile groups of admission serum sodium

2.3 入院時不同血鈉水平與AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率的關(guān)系 未調(diào)整模型，Q3、Q4組AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率高于Q1組（P=0.012，0.004），Q3、Q4組的死亡風(fēng)險分別是Q1組的2.890倍和3.253倍；適度調(diào)整模型后，Q3、Q4組AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率高于Q1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015，0.004），Q3、Q4組的死亡風(fēng)險分別是Q1組的2.825倍和3.241倍；完全調(diào)整模型后，Q3、Q4組AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率仍高于Q1組（P=0.015，0.007），Q3、Q4組的死亡風(fēng)險分別是Q1組的3.086倍和3.370倍。Q2組在三個模型中的死亡風(fēng)險與Q1組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 不同血鈉水平組院內(nèi)死亡風(fēng)險的Cox回歸模型分析Table 2 Cox regression model analysis for the risk of in-hospital postoperative 30-day mortality in AAD patients in quartile groups of admission serum sodium

2.4 AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡影響因素的Cox回歸模型分析 以是否死亡（賦值：死亡=1，存活=0）為因變量，以年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男性=1，女性=0）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、冠心?。ㄙx值：有=1，無=0）、吸煙（賦值：有=1，無=0）、飲酒（賦值：有=1，無=0）、Stanford 分型（賦值：Stanford A型=1，Stanford B型=0）、創(chuàng)傷史（賦值：有=1，無=0）、手術(shù)史（賦值：有=1，無=0）、心率（賦值：實測值）、收縮壓（賦值：實測值）、舒張壓（賦值：實測值）、ALT（賦值：實測值）、AST（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、尿素氮（賦值：實測值）、血糖（賦值：實測值）、α-HBDH（賦值：實測值）、血小板計數(shù)（賦值：實測值）、白細(xì)胞計數(shù)（賦值：實測值）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（賦值：實測值）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（賦值：實測值）、單核細(xì)胞計數(shù)（賦值：實測值）、NLR（賦值：實測值）、血鈉（賦值：實測值）、血鉀（賦值：實測值）、血氯（賦值：實測值）、血鈣（賦值：實測值）為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，Stanford 分型、收縮壓、舒張壓、肌酐、血糖、α-HBDH、血鈉、血鈣與AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡可能相關(guān)（P<0.05），見表3；然后再以單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量，進(jìn)行多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，Stanford A型〔HR=3.634，95%CI（1.638，8.086），P=0.002〕、血糖〔HR=1.077，95%CI（1.025，1.132），P=0.002〕、α-HBDH〔HR=1.001，95%CI（1.001，1.002），P<0.001〕、血鈉〔HR=1.068，95%CI（1.029，1.109），P=0.001〕是AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡的影響因素。

表3 AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡的單因素Cox回歸模型分析Table 3 Univariate Cox regression analysis for in-hospital postoperative 30-day mortality in AAD patients

3 討論

本研究評估了415例AAD患者入院時血鈉水平與術(shù)后院內(nèi)死亡的關(guān)系，結(jié)果顯示當(dāng)AAD患者入院血鈉水平較高時，其術(shù)后院內(nèi)死亡風(fēng)險增加。即使調(diào)整了性別、年齡、Stanford分型、高血壓、糖尿病等混雜因素，高血鈉水平仍與住院死亡相關(guān)。

AAD是一種致命的心血管疾病［10］。由于自發(fā)性AAD發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制尚不清楚，針對這些患者的篩查或預(yù)防策略尚未制定［11］。既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肌酐、尿酸、血清肌腱蛋白-C和炎性因子均與AAD術(shù)后死亡相關(guān)［12-15］。此外，較差的器官灌注和血流動力學(xué)狀況，如低血壓、休克、心包填塞、脈搏不足和腎衰竭，可進(jìn)一步增加AAD患者的死亡率［16］。

血鈉在參考范圍內(nèi)或高于參考范圍，是脫水和高鹽消耗的常見后果［7］，與左心室收縮力降低、外周胰島素抵抗增加和神經(jīng)肌肉紊亂有關(guān)［17］。高鈉攝入或過量醛固酮會增加與T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相關(guān)的局部和全身炎性反應(yīng)［18］。有研究報道，血鈉水平變化可能會影響血管功能，如OBERLEITHNER等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞中，將鈉水平從135 mmol/L升高到145 mmol/L后的幾分鐘內(nèi)，細(xì)胞硬度增加了20%，這與一氧化氮的形成和內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性的降低有關(guān)，表明血鈉水平的改變可能會影響血管內(nèi)皮功能，從而控制血管張力。DMITRIEVA等［20］研究發(fā)現(xiàn)，血鈉水平可顯著預(yù)測冠心病的10年風(fēng)險，并證明細(xì)胞外鈉水平的輕微升高會增加內(nèi)皮細(xì)胞中促炎遞質(zhì)的表達(dá)及其黏附特性，并伴隨著血管生物學(xué)的改變，從而促進(jìn)心血管疾病的發(fā)展。ANZAI等［21］發(fā)現(xiàn)主動脈夾層外膜中大量的中性粒細(xì)胞聚集導(dǎo)致主動脈夾層發(fā)生以及隨后的主動脈破裂。同樣在本研究中，血鈉水平最高的AAD患者（Q4組）的中性粒細(xì)胞計數(shù)明顯高于其他3組，提示血鈉可能通過中性粒細(xì)胞誘發(fā)和/或促進(jìn)主動脈夾層的形成和發(fā)展，但其具體的分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

根據(jù)既往文獻(xiàn)報道［6-8］得知，即便患者沒有被診斷為高鈉血癥（血鈉水平>145 mmol/L），參考范圍內(nèi)的血鈉水平仍會影響住院患者的死亡率，因此，本研究按照AAD患者入院時血鈉檢測結(jié)果的四分位數(shù)進(jìn)行分組。另外，入院時血鈉檢測報告結(jié)果均為整數(shù)值，且分布較為集中，致使各組樣本量有少許差異，但本研究結(jié)果同樣顯示，Q3（血鈉水平為139～140 mmol/L）和Q4（血鈉水平≥140 mmol/L）組術(shù)后院內(nèi)死亡率明顯高于Q1（血鈉水平≤136 mmol/L）組（P<0.05），即血鈉水平≥139 mmol/L時，會增加AAD患者術(shù)后的院內(nèi)死亡率。生存曲線結(jié)果顯示，術(shù)后短期生存率從Q1到Q4組呈現(xiàn)遞減趨勢（P=0.012），Q3、Q4組的生存率低于Q1組。

AAD依據(jù)發(fā)病部位分為Stanford A型和Stanford B型主動脈夾層，其中A型相較B型更為兇險，死亡率高達(dá)90%。盡管在影像學(xué)、圍術(shù)期護(hù)理和外科技術(shù)方面取得了重大進(jìn)步，此分型患者手術(shù)死亡率在過去20年中仍保持在10%～30%相對不變［22］。ABDELHAMEED等［23］報道Stanford A型主動脈夾層患者術(shù)后早期死亡率為15.4%。本研究結(jié)果顯示，Stanford A型主動脈夾層患者的住院死亡率較高，為22.09%（57/258），血鈉升高的Stanford A型主動脈夾層患者術(shù)后死亡率也較高（Q1組為9.52%、Q2組為16.42%、Q3組為30.51%、Q4組為31.88%，P=0.004），提示入院時血鈉水平可能與Stanford A型術(shù)后早期死亡有關(guān)。

AAD圍術(shù)期強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)常伴隨應(yīng)激性高血糖，可導(dǎo)致嚴(yán)重的圍術(shù)期并發(fā)癥［24］，而且血糖是AAD發(fā)生的獨立相關(guān)因素［25］。本研究結(jié)果顯示，入院血糖是AAD患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素（HR=1.077，P=0.003）。α-HBDH是一種心肌酶，可以用于心肌梗死的診斷［26］，也與腹股溝動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)［27］，而動脈粥樣硬化與AAD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［28］，本研究結(jié)果得出α-HBDH是AAD患者院內(nèi)死亡的影響因素，但具體原因有待進(jìn)一步研究。

另外，本研究有一定局限性。第一，本研究是一項單中心研究，未來仍需進(jìn)行多中心研究，來更充分證明入院時血鈉水平與AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡的關(guān)系。第二，本研究僅觀察了入院時血鈉水平對AAD患者短期預(yù)后的影響，對長期預(yù)后的影響有待研究。

綜上所述，入院時血鈉水平與AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡相關(guān)，高水平的血鈉可能會增加其術(shù)后院內(nèi)的死亡率，臨床上應(yīng)該對入院時血鈉水平較高的AAD患者給予足夠重視。

作者貢獻(xiàn)：王洪巖、馬冬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，進(jìn)行論文及英文的修訂；王洪巖、趙永波、馬冬進(jìn)行研究的實施與可行性分析；王洪巖、劉曉、蘇鵬、張瑾瑾、馬爍、潘哲、史玨鑫、侯芳芳、張娜娜、鄭曉慧、劉楠、張菱進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；王洪巖進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文；馬冬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。